Fattori di rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica

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La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) è caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni cliniche e di laboratorio, causate dalla somministrazione esogena di farmaci induttori dell'ovulazione o, nei programmi di procreazione medicalmente assistita (PMA), da farmaci induttori della crescita follicolare multipla [1].

Rara l'associazione del clomifene citrato o di gonadotropine nei percorsi di I livello. I casi aumentano significativamente in associazione a stimolazione ovarica per percorsi di fertilizzazione in vitro (FIV), mentre sono rari casi di OHSS spontanee [1].

I primi casi di iperstimolazione sono stati descritti negli anni quaranta. Gli studi riportano un’incidenza della sindrome lieve in circa 1/3 dei FIV, mentre l’incidenza della sindrome moderata-severa varia dal 3,1 all’8%. L’analisi dei dati riportati da 25 Paesi europei indicano un’incidenza di ospedalizzazione pari allo 0,3% nel 2010 per OHSS. In USA la percentuale riportata di OHSS moderata e severa nel 2011 è stata dell’1,1%.

La mortalità è comunque bassa 1/400.000-1/500.000 [2].

Classificazione

La OHSS è una complicanza caratterizzata da un rapido e massivo aumento del volume ovarico, sequestro di liquidi nella cavità addominale con formazione di ascite, riduzione del volume plasmatico ed emoconcentrazione [3-4].

Sono state proposte diverse classificazioni della OHSS. La classificazione 2008 della Practice Committe of American Society for Reproductive Medicine distingue 3 forme in base ai segni e sintomi e alla gravità del quadro clinico: lieve, moderato e severo.

Fisiopatologia

Vi è un aumento della permeabilità dei vasi capillari che determina un anomalo passaggio di liquidi dal compartimento vascolare allo spazio interstiziale. La base fisiopatologica dello sviluppo della sindrome è lo sviluppo follicolare multiplo, mentre il fattore scatenante è la gonadotropina corionica umana (human chorionic gonadotropin, hCG) esogena somministrata per l’induzione del completamento della maturazione follicolare e ovocitaria (triggering) o endogena quando si instaura la gravidanza [1].

L’esposizione di ovaie iperstimolate all’hCG determina la produzione di mediatori proinfiammatori. Il principale di questi mediatori è il vascular endothelial growth factor (VEGF), ma una serie di citochine sono ampiamente coinvolte nell’insorgenza della sindrome [1,2].

VEGF è una citochina angiogenetica. Tale mediatore ha un importante effetto angiogenetico nell'ovaio dove induce un aumento della permeabilità vascolare. Esistono 5 isoforme del VEGF ma VEGF 121 e VEGF 165 sono normalmente prodotte dell'ovaio in particolare dalle cellule della granulosa. Sono stati identificati anche i recettori VEGFR-1 e VEGFR-2, che appartengono alla famiglia delle tyrosine kinase e si localizzano sull'endotelio e nei follicoli ovarici. L’aumento dei valori di VEGF correla con la gravità della sindrome [1].

L’hCG aumenta l'espressione di VEGF nelle cellule della granulosa e del VEGFR2 mRNA, con conseguente aumento del VEGF nel siero; come detto l’aumento dei valori di VEGF correla con la severità della sindrome [1].

Aumenta la secrezione e l’essudazione di fluido ricco di proteine da parte delle ovaie e del peritoneo, si registra un incremento della prorenina e renina nel liquido follicolare, con conseguente attivazione del sistema RAA (renina-angiotensina-aldosterone). La modificazione della permeabilità capillare viene mediata dall'angiotensina [1].

L’aumento della permeabilità vascolare porta alla perdita di liquidi nello spazio interstiziale, che si manifesta come ascite o, meno frequentemente, pleurico e versamento pericardico. Le donne con OHSS grave dimostrano ipovolemia, con una tipica perdita del 20% del loro volume di sangue calcolato nella fase acuta di OHSS [2].

Fattori di rischio

La strategia di predizione si basa sull’identificazione dei pazienti a rischio di OHSS [4,5].

I fattori di rischio possono essere distinti i primari (che dipendono dalle caratteristiche delle pazienti) e secondari (fattori che insorgono nel corso della stimolazione ovarica).

Fattori predittivi primari sono:

• La giovane età (<33 aa)
• Elevata conta dei follicoli antrali (>14)
• Elevati livelli di AMH (ormone antimulleriano) cut off 3,36 ng/ml
• Anamnesi positiva per precedente OHSS
• Anamnesi positiva per sindrome dell’ovaio policistico o per ovaio policistico
• Magrezza
• Ipertricosi/irsutismo.

Fattori predittivi secondari sono:

• Numero di follicoli il giorno del triggering (>14 follicoli di diametro ³11 mm)
• Livelli di estradiolo plasmatico >3000-3500 pg/ml.

Strategie di prevenzione

Primaria

• Impiego prudente delle gonadotropine nelle pazienti classificate a rischio di OHSS [1,4,5]
• Recentemente due metanalisi di studi randomizzati controllati hanno evidenziato l’efficacia della somministrazione di cabergolina [6] con azione su VEGF e di metformina [7] rispettivamente in popolazioni ad alto rischio e con PCOS.

Secondaria

• Consiste nel ridurre il rischio di OHSS durante la stimolazione ormonale
• Sospensione o cancellazione del ciclo
• Sospensione della somministrazione delle gonadotropine (coasting) o loro riduzione del 50% della dose per 48-96 ore prima del triggering
• Crioconservazione degli ovociti o degli embrioni senza trasferimento
• Utilizzo degli agonisti dell’ormone rilasciante le gonadotropine (GnRh-Ag) per indurre il triggering
• L’impiego della metformina nelle pazienti con PCOS
• L’utilizzo della cabergolina [2].

Vilma Logrippo - Promea, Torino

Bibliografia

1. The practice Committee of American Society for Reproductive Medicine: Ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2008;90:S188-93.
2. Royal College of Obstetricians & Gynecologist. The management of ovarian hyperstimulation syndrome. Green-top Guideline N. 5 Febbruary 2016.
3. Roest J, Mous HV, Zeilmaker GH, et al. The incidence of major clinical complications in a Dutch transport IVF programme. Hum Reprod Update 1996;2:345-53.
4. Humaidan P, Quartarolo J, Papanikolaou EG. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician. Fertil Steril 2010;94:389-400.
5. Devroey P, Polyzos NP, Blockeel C. Clinic by segmentation of IVF treatment. Hum Reprod 2011;26:2593-7.
6. Tang R, Hunter T, Hu H, et al. Cabergoline for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012 Feb 15;(2):CD008605.
7. Palomba S, Falbo A, La Sala GB. Effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome treated with gonadotropins for in vitro fertilization and intracytoplasmatic sperm injection cycles: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled cycles. BJOG 2013;52:24-31.