Fattori predittivi per un’insufficiente risposta ovarica: una certezza?

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Fondazione Serono
Fattori predittivi per un’insufficiente risposta ovarica: una certezza?

L’identificazione delle pazienti “poor responders” prima di iniziare il trattamento per l’IVF (in vitro fertilisation, fecondazione in vitro) permetterebbe di ottimizzare il protocollo di stimolazione e di informare preventivamente le pazienti delle loro scarse probabilità di ottenere una gravidanza.

Per accertare correttamente lo status di “poor responders” di una paziente, dovremmo essere in grado di utilizzare dei rilievi clinici affidabili e specifici. Poiché una ridotta riserva ovarica sembra essere uno dei fattori causali più importanti di un’insufficiente risposta alla terapia di stimolazione, la valutazione della riserva ovarica della singola paziente permetterà di individuare le pazienti dalle quali ci si può aspettare una insufficiente risposta ovarica.

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Età anagrafica

Importanti studi osservazionali hanno dimostrato che l’età, di per sé, è un fattore che influenza negativamente il tasso di gravidanza [1-3]. La diminuzione del tasso di gravidanza correlate con l’età è dovuto in parte ad una minore risposta alla stimolazione, che si traduce in minor numero di ovociti recuperati ed un maggior tasso di cancellazione dei cicli di stimolazione rispetto alle pazienti più giovani [1]. Dal momento che un’insufficiente risposta è più frequente nelle pazienti più anziane, l’età può essere un buon fattore di valutazione della possibile risposta ovarica, tanto più che si tratta di una informazione facilmente ottenibile. Comunque, come già affermato in precedenza, è plausibile ritenere che l’inizio del declino della funzione ovarica abbia un range di variabilità molto ampio, così come si osserva per l’età d’insorgenza della menopausa all’incirca 10 anni dopo. Questo fa dell’età anagrafica un fattore predittivo poco affidabile per valutare, nella singola paziente, la riserva ovarica e quindi la sua risposta in un ciclo di terapia per IVF. La sola informazione (ricavata dall’anamnesi familiare della paziente) che può dare indicazioni riguardo al processo d’invecchiamento dell’ovaio riguarda l’età d’insorgenza della menopausa nella madre, o in una sorella maggiore. Infatti, gli studi condotti su sorelle, gemelle omozigoti e su generazioni successive di donne della stessa famiglia testimoniano una notevole importanza dell’ereditarietà genetica sull’età d’insorgenza della menopausa [4-6]. Quindi, quando una paziente riferisce un’insorgenza precoce della menopausa nella madre o in una sorella, deve essere resa informata che ha un rischio più elevato di diminuita riserva ovarica. La presenza di un normale ciclo mestruale, d’altra parte, non è da considerarsi un indicatore di conservata riserva ovarica, essendo le irregolarità mestruali un sintomo piuttosto tardivo della riduzione della riserva ovarica.

FSH

Nel 1988 fu dimostrata per la prima volta la correlazione tra i livelli basali di FSH (follicle stimulating hormone, ormone follicolo stimolante) e la risposta ovarica alla stimolazione con gonadotropine durante un ciclo di terapia per IVF [7]. I molti studi che si sono susseguiti hanno confermato che i livelli basali di FSH sono altamente efficaci per prevedere la risposta ovarica [8,9]. Il dosaggio dell’FSH basale è una procedura semplice e poco costosa, che è possibile eseguire di routine. Queste caratteristiche fanno del dosaggio dell’FSH basale il marker più utilizzato per valutare la riserva ovarica. La maggior parte degli studi ha utilizzato un cut off tra le 10 e le 20 UI/l per definire la presenza di valori elevati di FSH [10]. Si consiglia, comunque, di stabilire un cut off che tenga conto del tipo di dosaggio utilizzato nel centro di riferimento [11]. I livelli di FSH possono variare da ciclo a ciclo, specialmente nelle pazienti con valori di FSH elevati [12]. Comunque, una volta che sia stato evidenziato un valore di FSH basale elevato, la paziente è ad alto rischio per ridotta riserva ovarica, quali che siano i suoi dosaggi successivi. Purtroppo, la maggior parte delle pazienti “poor responders” ha valori di FSH basale nella norma, sebbene abbiano già una ridotta riserva ovarica. Questo può essere dovuto alla presenza di falsi negativi, e/o alla variabilità interciclo dei livelli di FSH basali. A conferma di ciò, è stato dimostrato che il riscontro, in due diversi cicli, di elevati valori di FSH è più sensibile per far diagnosi di insufficiente risposta ovarica [13-14]. L’importanza clinica di questo dosaggio è così limitata dal fatto che un numero abbastanza nutrito di pazienti non sono identificate come possibili “poor responders”. Inoltre, alcuni lavori sembrano dimostrare che livelli di FSH basali alti sono un segno relativamente tardivo di ridotta riserva ovarica, se consideriamo che i livelli di FSH aumentano in alcune pazienti pochi mesi prima della comparsa delle irregolarità mestruali [14-15].

Estradiolo basale

Elevati livelli di estradiolo (E2) basale possono abbassare, attraverso un meccanismo di feedback negativo, i valori di FSH, riportandoli nei range della norma. Quindi, il valore prognostico del dosaggio dell’FSH basale può essere aumentato integrandolo con il dosaggio dell’E2. Il primo studio pubblicato su questo argomento ha dimostrato un miglioramento del potere predittivo del dosaggio dell’FSH basale, quando combinato con i valori basali di E2 [8,9]. A conferma di ciò, alti valori di 17beta-E2 al 3° giorno del ciclo, sono stati associati ad un alto tasso di interruzione del ciclo di stimolazione ed ad un basso numero di ovociti recuperati nell’IVF, anche in pazienti con livelli basali di FSH nei range della norma [17]. Sebbene la gran parte della letteratura sia in linea con questi risultati, altri studi non hanno confermato questa correlazione [18-20].

Inibina-B

Nelle donne con una ridotta riserva ovarica, la diminuzione dei livelli di inibina-B nella tarda fase luteale, o nella fase follicolare precoce, è ritenuta responsabile dell’incremento dei livelli basali di FSH ed E2. Inoltre, è noto che l’aumento dei livelli basali di FSH è preceduto dalla riduzione dei livelli di inibina-B circolanti, il che rende l’inibina-B un marker più precoce e forse più efficace nel predire una scarsa risposta alla terapia per IVF, piuttosto che i valori basali di FSH.

Alcuni studi hanno chiaramente dimostrato che le pazienti “poor responders” hanno valori ridotti di inibina-B, conservando normali livelli di FSH, e che bassi valori di inibina-B al 3° giorno del ciclo sono correlati con una scarsa risposta ovarica durante la terapia di stimolazione [21,22]. Alcuni lavori a tale proposito esaltano il ruolo del dosaggio dell’inibina-B per l’individuazione delle pazienti con problemi di risposta ovarica, mentre altri sembrano evidenziare una migliore sensibilità del dosaggio dell’FSH basale [23,24]. È da ricordare che il dosaggio dell’inibina-B non è ancora stato standardizzato e questo può, in parte, spiegare le discordanza tra i vari studi. Inoltre, tale dosaggio è abbastanza costoso e non alla portata di tutti i centri di riproduzione assistita.

Ormone anti-mülleriano

L’ormone anti-mülleriano (anti-müllerian hormone, AMH) è, nel feto di sesso maschile, responsabile della regressione dei dotti Müllariani ed è prodotto dal testicolo [25]. Nelle donne, l’AMH è espresso soltanto dalle cellule della granulosa dei follicoli antrali e pre-antrali, mentre nei follicoli antrali più grandi (4-8 mm) la produzione di AMH gradualmente scompare [26]. Questo ormone è dosabile nelle cellule della granulosa dalla 36 settimana di gestazione [27] e raggiunge la sua massima concentrazione dopo la pubertà (28). L’AMH contribuisce a determinare il pool follicolare, inibendo il reclutamento dei follicoli primordiali nel gruppo di follicoli che progrediranno nella loro crescita e diminuendo anche la sensibilità all’FSH dei follicoli reclutati [29]. Dal momento che l’AMH è prodotto dal pool di follicoli in crescita e che il pool di follicoli antrali decresce con l’età, si è postulato che anche la secrezione di AMH mostrasse un declino correlato all’invecchiamento. Questo avrebbe fatto dell’AMH un buon marker di valutazione dell’invecchiamento ovarico. A conferma di ciò, si è dimostrata una significativa correlazione tra livelli di AMH, numero di follicoli antrali ed età della paziente [30]. La concentrazione sierica dell’AMH decresce nel tempo e decresce con l’età, mentre altri parametri utilizzati per valutare la riserva ovarica rimangono inalterati. In alcuni studi, la insufficiente risposta ovarica in corso di IVF è stata associata ad una significativa riduzione dei livelli di AMH [31,32], dimostrando che il dosaggio dell’AMH potrebbe offrire un valido contributo nella valutazione della riserva ovarica e quindi nell’individuazione delle pazienti potenzialmente “poor responders” [33].

Conteggio dei follicoli antrali

Tutti i marker trattati fino ad ora riflettono più o meno indirettamente l’entità della coorte dei follicoli antrali. Per una più accurata valutazione dello status della riserva ovarica, sarebbe preferibile semplicemente contare il numero dei follicoli che rimangono nell’ovaio, anche se non è una cosa facile da realizzarsi. Chiaramente per far questo, non possiamo rimuovere l’ovaio ed una biopsia dello stesso non è una procedura proponibile in corso di screening [34]. Nelle volontarie sane così come nelle pazienti che si sottopongono ad un ciclo di IVF [35-36], è stato dimostrato che il numero dei follicoli antrali diminuisce con l’età. È stato inoltre dimostrato, che il numero dei follicoli antrali mostra una correlazione lineare positiva con il numero degli ovociti prelevati durante il pick-up [37]. Quando la conta dei follicoli antrali (antral follicle counts, AFC) è stata confrontata con altri parametri clinici, ormonali ed ecografici, quali l’età anagrafica, i livelli basali di FSH ed inibina-B ed il volume ovarico, questa si è rivelata il più accurato fattore predittivo di risposta ovarica [38,39]. Oltre a ciò, la combinazione dell’AFC basale con quella effettuata dopo 7 giorni di stimolazione ovarica con gonadotropine esogene migliora la specificità predittiva dell’esame e il concomitante dosaggio dell’FSH basale aumenta ulteriormente il valore predittivo della AFC .

Nei vari lavori viene indicato come valore soglia al di sotto del quale si ha il rischio di una scarsa risposta alla stimolazione ovarica, un numero inferiore ai 4-5 follicoli [39]. Dobbiamo sottolineare, che una AFC effettuata nella fase follicolare precoce non differisce significativamente da un conteggio effettuato nella media fase luteinica [39] ed anche la soppressione ipofisaria con un GnRH (gonadotropin releasing hormone, ormone liberante gonadotropine) non cambia sostanzialmente il risultato [40].

Inoltre, anche quando l’AFC è fatta da molti operatori diversi, come di solito avviene nella pratica clinica, rimane una valutazione comunque altamente predittiva [41,42].

Volume ovarico e flusso ematico stromale

Esistono inoltre altre considerazioni ecografiche: possiamo infatti valutare i diametri ovarici medi, il volume ovarico ed il flusso ematico a livello dello stroma ovarico, parametri tutti che risultano correlati con la risposta ovarica durante la IVF e che si correlano con il patrimonio di follicoli antrali anche se ancora controverso se le misure ecografiche, associate all’AFC abbiamo una specificità predittiva maggiore [45-47].

Test di stimolazione ormonale

Con questi test è possibile valutare la risposta ovarica alla stimolazione con ormoni esogeni, come misura indiretta della riserva follicolare.

Il test al clomifene citrato (clomiphene citrate challenge test, CCCT) è il test documentato in maniera migliore. Fu introdotto per la prima volta nel 1987 [48] e consiste nella somministrazione di 100 mg di clomifene citrato (CC) dal quinto al nono giorno del ciclo. Il livelli di FSH sono misurati al 3° e al 10° giorno del ciclo mestruale. In caso di una risposta ovarica adeguata, l’aumento iniziale dei livelli di FSH in risposta alla stimolazione con CC viene poi inibito dall’estradiolo e dall’inibina-B prodotta dall’ovaio. Questo feedback negativo può risultare insufficiente in caso di ridotta riserva ovarica, portando a livelli abnormemente alti di FSH al 10° giorno del ciclo. Numerosi studi hanno valutato la risposta alla terapia per IVF in pazienti con CCCT alterato [49,50].

Il CCCT risulta infatti altamente predittivo per individuare una paziente con rischio d’insufficiente risposta ovarica ed ha una sensibilità più elevata rispetto a quella dell’FSH basale anche se, in questi studi, gran parte delle pazienti incluse era già basalmente ad elevato rischio d’insufficiente risposta ovarica.

Un recente studio condotto su un gruppo di pazienti non pre-selezionato, invece, sembra dimostrare che li CCCT non ha un potere predittivo maggiore rispetto a quello mostrato dal dosaggio dell’FSH basale in combinazione con il conteggio dei follicoli antrali [51-52].

Nel test di stimolazione con GnRHa (GAST), si somministra una singola dose di GnRH agonista alla paziente nella fase follicolare precoce del ciclo ovarico. Questo determina un temporaneo incremento dell’FSH e dell’LH (luteinizing hormone, ormone luteinizzante) ipofisario, provocando una conseguente secrezione di estradiolo da parte dell’ovaio; la variazione nei livelli di estradiolo sierici riflette appunto l’entità della riserva ovarica. Il GAST si è dimostrato predittivo per il numero di ovociti recuperati durante un ciclo di IVF [53], anche se il conteggio dei follicoli antrali rimane un marker più sensibile di risposta nelle donne con normale fertilità [56]. Successivamente, sempre per valutare la riserva ovarica, è stato introdotto nella pratica clinica il test con somministrazione di FSH esogeno (EFORT). Questo test consiste nel dosaggio dell’estradiolo sierico prima e dopo la somministrazione di una singola dose di FSH (300 IU) al 3° giorno del ciclo. La valutazione dell’incremento dell’estradiolo dopo somministrazione dell’FSH, sembra migliorare il potere predittivo del dosaggio basale dell’FSH per quanto riguarda la risposta alla terapia di stimolazione per IVF. Recentemente Kwee et al. [53-55] hanno dimostrato che gli incrementi di estradiolo ed inibina-B, dopo EFORT, erano i fattori predittivi più sensibili per valutare il numero di ovociti che possono essere recuperati durante la stimolazione gonadotropinica. Il CCCT per contro, non mostra un valore predittivo aggiuntivo rispetto all’età ed al dosaggio basale di FSH. Inoltre, la variabilità interciclo del EFORT è molto bassa, se confrontata con quella del CCCT e del dosaggio dell’FSH basale [55].

Considerazioni conclusive

L’obiettivo, in un prossimo futuro, sarà quello di avere a disposizione gli strumenti clinici adatti per individuare tempestivamente e di conseguenza trattare in modo opportuno, tutte quelle pazienti con una risposta ovarica potenzialmente insufficiente.

Attualmente niente possiamo, dal punto di vista strettamente terapeutico, per ovviare ad una reiterata insufficiente risposta alla terapia di stimolazione ovarica, che quindi rimane il vero fattore limitante.

È confermato inoltre, l’estrema importanza del dosaggio combinato dell’FSH e dell’E2 basale, come già confermato in letteratura, perché ci permette di indirizzare le singole pazienti verso il trattamento ormonale più adeguato.

Tuttavia, fino a quando gli esami di screening utilizzati per valutare la riserva ovarica non saranno in grado di stimare anche la reale probabilità di gravidanza della paziente, la risposta alle gonadotropine al primo ciclo di terapia per IVF è da considerarsi alla stregua di un’ulteriore valutazione della riserva ovarica.

Per determinare la prognosi di una paziente con insufficiente risposta ovarica, è utile, sul piano strettamente clinico, operare una distinzione tra quelle pazienti nelle quali ci si aspetta una risposta ovarica inadeguata (a prognosi peggiore ) e quelle la cui insufficiente risposta ovarica è un evento inatteso.

Quelle pazienti che si prevedeva potessero essere delle “poor responders” e lo confermano dopo stimolazione, hanno chiaramente scarse probabilità di risposta in un successivo ciclo di terapia.

Per contro, le pazienti nelle quali l’evento è inatteso e mostrano un’insufficiente reazione alla terapia, sono quelle sulle quali possiamo operare più efficacemente.

In futuro, per il trattamento delle pazienti diagnosticate come possibili “poor responders”, varrà la pena di essere più selettivi nella proposta di trattamento e onesti nel prospettare le reali possibilità, piuttosto che continuare nell’affannosa ed infruttuosa ricerca del giusto dosaggio per la terapia.

È probabile che in queste pazienti sia opportuno evitare una strategia terapeutica aggressiva, il cui unico approccio sia quello di alzare il dosaggio delle gonadotropine, che quasi mai riesce a sortire effetti positivi in termini di tasso di gravidanza. Infatti, l’aumento dei dosaggi delle gonadotropine ha come unico effetto un aumento nel numero degli ovociti recuperati, ma non migliora la prognosi di queste pazienti per quanto riguarda il tasso finale di gravidanza.

Tuttavia, delle molte strategie terapeutiche messe in campo per migliorare la prognosi di queste pazienti, l’aumento della dose di gonadotropine è sicuramente quella più utilizzata, perché di più facile applicazione.

Nonostante i numerosi studi effettuati alla ricerca di soluzioni, non ci sono ancora delle chiare linee guida sul trattamento delle pazienti che sono ad elevato di rischio d’insufficiente risposta ovarica o per quelle che mostrano una scarsa risposta durante il trattamento per IVF.

Di certo, non si dovrebbe negare un ciclo di stimolazione per IVF solo sulla base dell’età anagrafica, o di elevati valori di FSH basale. Piuttosto si dovrebbero integrare tutta una serie di rilevanze cliniche, anamnestiche e ormonali che evitino terapie inutili alle pazienti con scarse prospettive di successo e per conto non precludano il trattamento a pazienti catalogate erroneamente come “poor responders”, sulla base di un singolo rilievo (quale esso sia).

Numerosi studi hanno dimostrato che il fattore predittivo più sensibile che abbiamo a disposizione è l’AFC . Con la AFC abbiamo un quadro diretto dello status della riserva ovarica della paziente e quindi possiamo individuare una più alta proporzione di pazienti, magari in età più avanzata, con valori di FSH ancora nei range della norma, ma comunque a rischio di insufficiente risposta ovarica.

Il parametro AFC può inoltre discriminare quali tra le pazienti in età più avanzata possano avere un outcome più o meno positivo in termini di tasso di gravidanza. Possiamo quindi affermare che l’AFC può far individuare con più sensibilità del dosaggio dell’FSH o dell’E2 basale quelle pazienti che hanno una probabilità più elevata di avere una gravidanza.

Il nostro quesito più impegnativo sarà riuscire a capire perché la paziente “standard”, trattata con la dose “standard”, spesso non mostra una risposta “standard”. La domanda è, e rimane, come e in che proporzione sia possibile prevedere e quindi evitare una inadeguata risposta alla terapia ovarica di stimolazione. Dal momento che ci è noto che la variabilità alla risposta dipende da fattori biologico-strutturali e da fattori che invece possiamo prevedere e/o modificare, è su quest’ultimi che vanno concentrati i nostri sforzi prognostici e terapeutici. Il nostro fine ultimo deve essere quello di ridurre la proporzione di pazienti “poor responders” dei nostri cicli (adeguando il dosaggio della terapia, migliorando le selezione delle pazienti) e nel contempo mettendo in essere tutte quelle misure che possano aumentare il tasso di gravidanza in questa popolazioni di pazienti così “difficili” da trattare.

Cristiana Parri – Centro di Procreazione Medicalmente Assistita, Ospedale Versilia, Camaiore (LU)

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