Fattore età nell’impianto embrionario

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Fattore età nell’impianto embrionario

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La società moderna porta spesso le coppie a cercare una gravidanza in età sempre più avanzata. Secondo l’ISTAT l’età media della prima gravidanza in Italia si attesta intorno ai 32 anni contro i 30 di circa 20 anni fa e, parallelamente, diminuisce la percentuale delle donne che partoriscono il primo figlio entro i primi 30 anni di vita con una media che è decisamente più bassa rispetto ad altre donne europee (38% contro 51%).

Le cause di ciò sono molteplici, basti pensare a tutte quelle condizioni (economiche, sociali, culturali) che hanno determinato un cambiamento nella società moderna, ma, ovviamente, la fisiologia riproduttiva non asseconda le esigenze e spesso presenta il conto al momento opportuno.

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Molto spesso il semplice fatto che ci si sente giovani o che l’amica della stessa età o addirittura più grande è stata fortunata ad avere una gravidanza porta a convinzioni sbagliate che poi si traducono in delusioni profonde ogni qual volta il flusso mestruale si presenta inesorabile.

Ecco quindi, che ci si rivolge ai centri di PMA nella convinzione che il problema si risolverà sicuramente e in tempi brevi, salvo poi scontrarsi con la realtà che molto spesso è più dura. Infatti, la probabilità di gravidanza con tecniche di PMA è fortemente influenzata dal fattore età: tra 40 e 44 anni è dell’11,2% mentre se consideriamo il bambino in braccio crolla al 6,2% [1].

Questo perché da un lato cala drasticamente la riserva ovarica e, di conseguenza, il numero di ovociti prodotti (che sappiamo essere definito già alla nascita a differenza degli spermatozoi nell’uomo); e dall’altro si riduce notevolmente la qualità degli stessi con aumento delle aneuploidie cromosomiche. Il tutto si traduce in embrioni prevalentemente non idonei a dare una gravidanza soprattutto per problemi legati all’assetto cromosomico.

In questi casi la selezione naturale porta a sfavorire l’impianto o a interrompere la gravidanza con aumento significativo della percentuale di aborto (dopo i 40 anni questa percentuale si attesta attorno al 30% fino ad arrivare all’80% dopo i 45 anni). [1]. Tuttavia è possibile stimare la qualità dell’embrione e, quindi, la possibilità di impianto e del suo sviluppo ancor prima di trasferirlo in utero.

Esistono dei metodi invasivi e non invasivi che si usano in laboratorio di PMA per stabilire l’assetto cromosomico e/o genetico.

La Diagnosi Genetica Pre Impianto (PGD) con la PGT M per le malattie mono geniche, la PGT A per le aneuploidie la PGT SR per le alterazioni strutturali, combina la tecnologia della fecondazione in vitro con la biologia molecolare e consiste nel prelevare un gruppo di cellule allo stadio di blastocisti senza arrecare danni all’embrione, effettuare lo screening richiesto e, qualora la risposta sia soddisfacente, procedere al transfert [2 ].

La coltura embrionaria prolungata fino allo stadio di blastocisti rappresenta un metodo di identificazione non invasivo della vitalità embrionaria. Consiste nel prolungare la coltura fino a 5-6 giorni dopo la fecondazione e trasferire in utero solo gli embrioni potenzialmente idonei.

Oggi, grazie alle nuove tecnologie è possibile studiare l’embrione senza stressarlo con continue osservazioni microscopiche grazie alla tecnologia time lapse che ne fotografa continuamente lo stato e poi costruisce un filmato che faciliterà la scelta dell’embrione con maggiori possibilità di impianto [3]. La metabolomica, cioè lo studio dei metaboliti embrionari presenti nei mezzi di coltura, aiuta a definire la vitalità e quindi la possibilità di attecchimento. La conversione del glucosio in lattato, per esempio, è stata dimostrata essere inferiore in blastocisti non vitali così come il piruvato sembra essere maggiormente metabolizzato dalle blastocisti femminili [4]. Anche il consumo di amminoacidi così come le reazioni ossidative sono stati associati positivamente alla qualità embrionaria [5].

La proteomica, ossia lo studio della espressione, modificazioni post trascrizionali o anche le interazioni proteiche hanno legami con la qualità embrionaria. Ad esempio Gardner et al. nel 2006 hanno osservato che l’ubiquitina appariva scarsamente espressa in embrioni non vitali. Altre, come la lipocalina, aumentano in embrioni con aneuploidie [6].

Un capitolo a parte merita il discorso sui microRNA, piccoli filamenti di acido ribonucleico che prodotti dalla massa embrionaria piuttosto che dal trofoectoderma (ossia lo strato dell’embrione che entra in contatto con la cavità uterina) avrebbero un ruolo determinante sull’attecchimento e sullo sviluppo intrauterino dell’embrione stesso [7].

La biologia della riproduzione sta facendo enormi passi in avanti, basti pensare alla possibilità di intervenire direttamente sul DNA dell‘embrione per modificare o correggere errori quando presenti, come nel caso di esperimenti con CRISPR (il sistema CRISPR/Cas9 (si pronuncia crisper) che si basa sull’impiego della proteina Cas9, una sorta di forbice molecolare in grado di tagliare un DNA bersaglio, che può essere programmata per effettuare specifiche modifiche al genoma di una cellula, sia questa animale, umana o vegetale. Si tratta di una tecnologia relativamente nuova e in forte evoluzione che si sta aprendo la strada verso la sperimentazione clinica.

In conclusione, la capacità riproduttiva decresce in maniera esponenziale con l’aumentare dell’età delle donne e parallelamente cresce la probabilità di abortire spontaneamente anche nei primissimi giorni di sviluppo. L’alternativa all’invecchiamento biologico-riproduttivo è il ricorso alla fecondazione eterologa, con utilizzo cioè di gameti esterni alla coppia, praticabile anche in Italia dopo le ultime sentenze della Corte Cassazione, e che sebbene possa rappresentare un aiuto non è esente da scelte e decisioni con un grande impatto emotivo.

La criopreservazione di gameti e tessuti, oggi facilmente eseguibile presso tutti i centri di PMA soprattutto nelle persone che devono procrastinare per motivi di salute (pazienti oncologici per esempio) la propria vita riproduttiva, può aiutare a pianificare il proprio futuro .

La scienza fornisce strumenti utili alla selezione di embrioni con maggiori possibilità di impianto ma né la tecnologia né la medicina della riproduzione in generale, allo stato attuale, possono rappresentare la soluzione finale del problema. Occorre sensibilizzare le donne in particolare, e le coppie in generale, sulla necessità di pensare alla famiglia come un progetto da affiancare al percorso sociale e chiedere alle istituzioni di intervenire in tal senso con soluzioni che incentivino i giovani.

La necessità di trovare una sicurezza professionale ed economica e che non sia operativamente ostativa alla vita familiare spesso è il motivo principale del ritardo procreativo. Pertanto l’obiettivo deve essere quello di favorire l’inserimento dei giovani nel mondo del lavoro il prima possibile e che tale opportunità sia congrua con l’impegno economico e sociale richiesto alla famiglia ancor di più quando si aspira a una famiglia numerosa.

Bibliografia

  1. Wang YA, Healy D, Black D, Sullivan EA. Age-specific success rate for women undertaking their first assisted reproduction technology treatment using their own oocytes in Australia, 2002–2005. Hum Reprod 2008;23:1633–-8.
  2. Capalbo A, Rienzi L, Cimadomo D, et al. Correlation between standard blastocyst morphology, euploidy and implantation: an observational study in two centers involving 956 screened blastocysts. Hum Reprod 2014;29:1173–-81
  3. Nadir Ciray H, Campbell A, Errebo Agerholm I, et al. Proposed guidelines on the nomenclature and annotation of dynamic human embryo monitoring by a time-lapse user group. Hum Reprod 2014;29:2650-60.
  4. Gardner DK, M Lane M, P Batt P. Uptake and metabolism of pyruvate and glucose by individual sheep preattachment embryos developed in vivo. Mol Reprod Dev 1993;36(3):313-9.
  5. Tejera A, Herrero J, Viloria T, et al. Time-dependent O2 consumption patterns determined optimal time ranges for selecting viable human embryos. Fertil Steril 2012;98(4):849-57.
  6. Hammond ER, Stewart B, Peek JC, et al. Assessing embryo quality by combining non-invasive markers: early time-lapse parameters reflect gene expression in associated cumulus cells. Hum Reprod 2015;30(8):1850-60.
  7. Cimadomo D, Rienzi L, Giancani A, et al. Definition and validation of a custom protocol to detect miRNAs in the spent media after blastocyst culture: searching for biomarkers of implantation. Hum Reprod 2019 29;34(9):1746-61.

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