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La fase luteale: dalla fisiologica al supporto farmacologico

Parere degli esperti |time pubblicato il
La fase luteale: dalla fisiologica al supporto farmacologico

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’impianto embrionario in utero e la regolare evoluzione della gravidanza dipendono da un adeguato sviluppo endometriale, a sua volta condizionato a un’esposizione sequenziale e combinata a estrogeni e progesterone.

Dopo l'ovulazione, la fase luteale di un ciclo ovarico naturale è caratterizzata dalla formazione del corpo luteo, che possiamo definire una ghiandola endocrina temporanea, secernente ormoni steroidei, tra cui progesterone ed estradiolo (E2). Il progesterone agisce sull’endometrio mediante: un’azione antiproliferativa antagonista a quella degli estrogeni [1]; una preparazione adeguata all’impianto embrionale attraverso decidualizzazione; un’azione tocolitica sul miometrio (riduzione dell’attività̀ contrattile) [2]; un’azione inibitrice della embriotossicità materna verso il trofoblasto embrionale [3].

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Il livello degli estrogeni a sua volta rappresenta un fattore importante nel determinare la durata della recettività uterina per l’impianto: valori intorno a 1,5 ng mantengono l’endometrio in una fase pre-recettiva; se si raggiungono valori intorno ai 3 ng si entra in una fase di recettività che si mantiene per circa 120 ore; valori intorno ai 10-25 ng determinano una condizione di refrattarietà uterina [4].

Sia la produzione di estrogeni follicolari sia la funzione del corpo luteo sono regolate dalla secrezione pulsatile di GnRH da parte dell’ipotalamo. Nel momento in cui si verificano concepimento e impianto, sarà la blastocisti in via di sviluppo a secernere gonadotropina corionica umana (hCG), il cui ruolo è quello di mantenere il corpo luteo e le sue secrezioni [5].

Studi clinici hanno confermato l’attività steroidogenica del corpo luteo e dimostrato come l’assenza del corpo luteo, asportato entro le 7 settimane di gestazione, si associ a interruzione spontanea della gravidanza [6]. Il supporto steroideo esogeno con progesterone dopo l’asportazione del corpo luteo comporta invece la prosecuzione della gravidanza, dimostrando il ruolo centrale di quest’ultimo nello sviluppo embrionario precoce [7].

Dopo le 7 settimane gestazionali, in un ciclo spontaneo, il corpo luteo perde il suo potenziale steroidogenico e viene sostituito dalle cellule del trofoblasto nel mantenimento della gravidanza (luteo-placental shift) [8].

Il supporto luteale in IVF

I cicli di fecondazione in vitro (IVF) con stimolazione ormonale della crescita follicolare multipla si caratterizzano per il raggiungimento di livelli sierici estrogenici soprafisiologici nella fase follicolare e da rapidi cambiamenti nei livelli di estrogeni e progesterone nella fase luteale, successiva al prelievo ovocitario. Di fatto, la rimozione delle cellule della granulosa nel processo di aspirazione follicolare porta all'esaurimento del pool cellulare necessario alla produzione di progesterone nella fase luteale. A questo si associa l’utilizzo di GnRH analoghi, agonisti o antagonisti, che andando ad alterare la pulsatilità fisiologica necessaria per un'adeguata funzione del corpo luteo, e quindi l’appropriata produzione di progesterone, contribuiscono ulteriormente all’instaurarsi di un deficit della fase luteale.

Il trigger mediante GnRH-agonista in particolare appare influire negativamente sul funzionamento del corpo luteo, rendendo necessaria una strategia di segmentazione del ciclo (freeze all ed embryo transfer differito) o un’ottimizzazione del supporto luteale in caso di embryo transfer a fresco [9].

Il deficit della fase luteale nei cicli di IVF comporta una riduzione dei tassi di impianto embrionario e di gravidanza clinica, rendendo fondamentale l’utilizzo di un adeguato supporto esogeno [10].

Il metodo migliore per il supporto della fase luteale nella fecondazione in vitro dovrebbe essere efficace, con effetti collaterali minimi e con facilità e praticità di somministrazione.

Numerose molecole sono state proposte come supporto per la fase luteale in IVF, tra cui il progesterone (o progestinici in varie formulazioni), l’hCG, l’estradiolo, i GnRH-agonisti.

Secondo i dati pubblicati nella più recente revisione sistematica della letteratura (Cochrane Library) la supplemetazione mediante progesterone (vaginale o intramuscolare) o mediante gonadotropina corionica (hCG), in combinazione o in monoterapia, si associa a migliori tassi di gravidanza e di bambini in braccio; tuttavia, l’evidenza di un aumentato rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) nelle pazienti trattate con hCG ne scoraggia l’utilizzo routinario [11]. L’aggiunta di estrogeni in fase luteale non sembra invece influire sugli outcome in termini di gravidanza clinica, bambini nati e tassi di iperstimolazione ovarica [12].

L’uso dei GnRH-agonisti in fase luteale non è raccomandato in quanto non è dimostrata la sua sicurezza durante la gravidanza, considerando il rischio non quantificabile di outcome avversi perinatali e di malformazioni congenite [13]. Il progesterone in monoterapia è dunque considerato l’opzione terapeutica migliore.

In merito all’utilizzo di progesterone sintetico a somministrazione orale (dydrogesterone), a una dose di 30 mg/die, sembra essere raccomandato come supporto della fase luteale [14]. Una recente metanalisi ha comparato l’utilizzo di progesterone vaginale (600-800 mg/die) vs dydrogesterone orale (20-40 mg/die), confermando similare efficacia sugli outcome clinici [15]. La non inferiorità del dydrogesterone e la migliore compliance della forma orale su quella vaginale sembrano farne uno standard di trattamento. Effetti avversi fetali sembrano non essere significativamente aumentati, sebbene ulteriori studi siano necessari per certificarne la sicurezza [16].

Nessuna differenza significativa è emersa nel confronto tra progesterone in capsule vaginali (600-800 mg/die) e progesterone gel vaginale 8% (90 mg/die) [17]. L’utilizzo di progesterone intramuscolo, a base oleosa, non appare inferiore in alcuno degli outcome clinici rispetto alla somministrazione vaginale, benché la scarsa tollerabilità del metodo di somministrazione (dolore in sede di iniezione, irritazione locale, pomfi, ascessi) ne limiti fortemente l’uso [18].

Una novità è rappresentata dal progesterone sottocute, formulazione a base acquosa che ne rende la somministrazione più confortevole, a una dose di 25-50 mg/die [19]. Questo ha mostrato una simile efficacia rispetto alla somministrazione vaginale, con una migliore accettabilità per le pazienti [20,21].Il timing per l’inizio del supporto luteale è cruciale per la corretta apertura della finestra d’impianto. Diversi protocolli sono stati proposti per l’inizio del supporto luteale in IVF, con un range che va dal giorno del trigger alla 6° giornata dopo il prelievo ovocitario. Nei cicli in cui il trigger è stato realizzato mediante hCG, i livelli di hCG sembrano diminuire circa 5 giorni dopo il prelievo ovocitario. Il trend del progesterone sembra aumentare ai suoi massimi livelli più lentamente, con un picco circa 5 giorni dopo il prelievo ovocitario, seguito da una rapida riduzione. La necessità di un supporto luteale sembra essere dunque massima in questo intervallo di tempo [22]. I dati suggeriscono che ritardare l’inizio della somministrazione di progesterone sia associato a una riduzione della PR. Uno studio clinico randomizzato ha mostrato migliori tassi di impianto e di gravidanza clinica nei casi in cui il supporto luteale veniva iniziato in 3° giornata post-prelievo ovocitario piuttosto che in 6° giornata [23]. D’altro canto, un altro trial randomizzato ha dimostrato che l’inizio del supporto luteale prima del prelievo ovocitario (12 ore prima del pick up) si associa a una riduzione dei tassi di gravidanza [24]. Perciò, il periodo ottimale di inizio del supporto luteale sembra essere tra le 24 e 72 ore dopo il prelievo ovocitario [25].

In riferimento alla durata del supporto luteale nei cicli IVF, protocolli di supporto luteale di diversa durata sono stati proposti e il loro utilizzo nella pratica clinica è vario. In base agli studi di Csapo già citati [7], che mostrano una funzione fisiologica del corpo luteo fino alle 7 settimane gestazionali, la maggioranza dei protocolli prevede la continuazione della somministrazione di progesterone fino a questa epoca o più tardi (8-10 settimane gestazionali), quando la produzione placentare di progesterone è ritenuta sufficiente [26]. Alcuni autori hanno proposto protocolli di supporto luteale brevi (short protocol). Uno studio prospettico randomizzato condotto da Aboulghar et al. ha mostrato simili outcome clinici quando il progesterone veniva sospeso al momento dell’accertamento ecografico della gravidanza (circa 6 settimane gestazionali) rispetto al protocollo classico [27]. Altri autori hanno mostrato che la sospensione del progesterone il giorno del test di gravidanza su siero (2 settimane dopo il prelievo ovocitario) garantiva uguali tassi di gravidanza clinica, aborto spontaneo e bambini nati, a fronte della riduzione del rischio di una possibile teratogenicità legata all’esposizione prolungata al progestinico e del discomfort legato al metodo di somministrazione [28]. Una recente metanalisi ha confermato tali dati, proponendo la fattibilità di tale approccio in cicli di fecondazione in vitro a fresco [26].

La situazione risulta essere differente nel caso di trasferimento in utero di embrioni crioconservati, in cui la preparazione endometriale viene effettuata mediante somministrazione di estradiolo, le ovaie rimangono quiescenti e la recettività endometriale dipende unicamente dalla somministrazione esogena di progesterone, mancando la formazione del corpo luteo. In questo caso, la supplementazione di progesterone deve essere continuata fino allo shift luteo-placentare. Non esiste un protocollo chiaro riguardo il timing della somministrazione di progesterone, né un consenso sulla formulazione più efficace [29]. Un recente trial clinico randomizzato condotto da Devine et al. mostra outcome peggiori, in termini di gravidanza clinica e tassi di aborto spontaneo nelle pazienti trattate con il solo progesterone vaginale vs progesterone intramuscolo, nonché una riduzione del tasso di bambini nati [30]. Tuttavia, poiché il protocollo e il dosaggio ottimali di progesterone vaginale non sono noti, sono stati posti dei dubbi sulla standardizzazione di questi dati [31]. Alcuni trial clinici randomizzati sono in corso per la valutazione dell’utilizzo di progesterone sottocutaneo nei cicli con trasferimento in utero di embrioni crioconservati. Il supporto luteale per i cicli con trigger realizzato mediante GnRH-agonista necessita di una valutazione specifica. Il meccanismo fisiopatologico alla base dell’insufficienza luteinica in questo caso risiede nel basso livello di LH circolante dopo utilizzo di GnRH-agonista, il quale provoca un rapido decadimento del corpo luteo e una conseguente concentrazione subottimale di progesterone nel periodo peri-impianto. Questo dato ha condotto all’utilizzo di una strategia freeze all con transfer differito e successivamente allo sviluppo di protocolli modificati per il supporto luteale allo scopo di procedere a embryo transfer da fresco. Una revisione Cochrane ha mostrato che il trigger con GnRH-agonista seguito da protocolli di supporto luteale classici è associato a tassi più bassi di gravidanza clinica e a un più alto tasso di aborto spontaneo rispetto a cicli con trigger classico con hCG [32].

Un protocollo modificato, proposto da Engman et al., consiste nel supplementare la fase luteale con una combinazione di estradiolo (3 cerotti da 0,1 mg a giorni alterni) e progesterone (50 mg/die IM), modulati in base al dosaggio sierico degli steroidi sessuali. Tale protocollo ha mostrato un’efficace riduzione della sindrome da iperstimolazione ovarica, senza riduzione dei tassi di impianto [33]. Un’ulteriore strategia consiste nel dual trigger, ovvero nella somministrazione contemporanea di GnRH-agonista e una bassa dose di hCG (<33 UI/kg di peso della paziente, con un range 1000-2500 UI). Lo scopo è quello di fornire al corpo luteo il segnale necessario per un’adeguata luteinizzazione, riducendo al minimo il rischio di iperstimolazione ovarica correlato all’utilizzo di hCG. I tassi di gravidanza sembrano aumentati con questa strategia se confrontata con il trigger con solo agonista, sebbene un minimo aumento del rischio di OHSS tardiva sia stato documentato [34]. Il gruppo di Griffin et al. ha proposto un dual trigger con GnRH-agonista e hCG 1000 UI per pazienti con estradiolo all’induzione >4000 pg/ml, mostrando dati relativi ai tassi di gravidanza e tassi di iperstimolazione ovarica simili al trigger con solo agonista [35]. Lo stesso gruppo ha evidenziato che la somministrazione del trigger con agonista e l’aggiunta di hCG 1000-1500 UI il giorno del prelievo ovocitario migliorava le percentuali di gravidanza, con un aumento non significativo dei casi di iperstimolazione ovarica [36]. Andersen et al. nel 2015 hanno descritto un protocollo di supporto luteale con dosi molto basse di hCG (125 UI/die), con inizio durante la stimolazione ormonale (dal 2°-6° giorno) e prosecuzione durante la fase luteale, senza aggiunta di progesterone né estradiolo, con outcome di gravidanza non inferiori ai protocolli standard. Dati relativi al rischio di iperstimolazione ovarica non sono tuttavia disponibili [37].

Lo sviluppo di approcci individualizzati per le pazienti sottoposte a trigger con GnRH-agonista è fondamentale, scegliendo una segmentazione del ciclo vs un supporto luteale modificato per ottimizzare le probabilità di bambini nati, senza influire sul rischio di iperstimolazione ovarica [38].

Conclusioni

La stimolazione ormonale nei cicli di fecondazione in vitro si associa a un deficit iatrogeno della fase luteale, con conseguente deficit di secrezione di ormoni steroidei, fondamentali per la recettività endometriale e quindi l’impianto in utero della blastocisti.

La supplementazione in fase luteale mediante progesterone rappresenta la strategia ottimale per garantire buoni tassi di impianto e di gravidanza, rispetto ai cicli con mancato supporto luteale. Sulla modalità di somministrazione (vaginale vs intramuscolo vs sottocutanea) gli studi di non inferiorità non riportano outcome differenti, per cui la scelta tipicamente si realizza in base alla compliance della paziente e in base ai costi. Ulteriori studi sono necessari per confermare l’efficacia delle formulazioni sintetiche a somministrazione orale (dydrogesterone) e dei GnRH-agonisti nella supplementazione luteale.

In merito al timing, il periodo ottimale di inizio del supporto luteale sembra essere tra le 24 e 72 ore dopo il prelievo ovocitario; la durata del trattamento fino all’esecuzione del test di gravidanza sembra associarsi ad outcome clinici sovrapponibili a quanto si osserva nei protocolli con supplementazione luteale fino allo shift luteo-plancentare. Resta ad oggi raccomandato il freeze all nei cicli IVF con triggering modificato, ovvero realizzato mediante GnRH-agonisti.

Gabriella Zito - Fisiopatologia della Riproduzione Umana e Procreazione Medicalmente Assistita, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste

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