Il ripetuto fallimento di impianto

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Il ripetuto fallimento di impianto

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’impianto rappresenta uno dei più critici passaggi nella riproduzione umana. Il suo successo richiede un embrione competente, cioè normale e idoneo allo sviluppo, un endometrio recettivo e un dialogo sincronizzato tra i due. Il processo prevede la fase di apposizione, adesione e invasione da parte della blastocisti nel tessuto materno [1]. La apposizione consiste nel legame reversibile delle cellule che andranno a costituire la placenta (chiamate trofoblasto) con le cellule endometriali. L’adesione è il processo in cui la blastocisti si ancora alla lamina basale e alla matrice extracellulare dell’endometrio, e infine avviene l’invasione con la penetrazione nel lume epiteliale.

Il ripetuto fallimento di impianto (Recurrent Implantation Failure, RIF) è definito come l’assenza di impianto dopo ripetuti trasferimenti embrionari in fecondazione assistita. La definizione si presta a numerose discussioni e controversie. Bisogna considerare il numero di embryo-transfer falliti, il numero di embrioni trasferiti, lo stadio di trasferimento embrionario (le blastocisti hanno di per sé più possibilità di impianto degli embrioni allo stadio di clivaggio), il fatto che sia stata eseguita o no diagnosi preimpianto. Alcuni autori suggeriscono la definizione di tre falliti trasferimenti con embrioni di buona qualità, altri autori parlano di almeno due blastocisti di alta qualità, o di quattro blastocisti di buona qualità in donne di età inferiore ai 40 anni [2]. La definizione è comunque molto controversa, in quanto la fecondazione assistita è un procedimento ad alta percentuale di fallimento, per cui è molto difficile distinguere tra la semplice casualità statistica e la presenza di altri problemi.

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Alcune cause di fallimento riproduttivo vanno risolte, se possibile, prima del ricorso alla fecondazione assistita, come le sactosalpingi (tube infiammate e dilatate) o fibromi che distorcono la cavità, e queste sono evidenti fin dall’inizio. Vanno inoltre analizzate ed escluse le anomalie genetiche di uno dei partner, così come le alterazioni endocrine evidenti della donna, come le disfunzioni tiroidee.

Indagini proposte

Valutazione della cavità uterina

L’isteroscopia rappresenta una delle indagini più utilizzate nei casi di RIF. L’incidenza di anomalie varia dal 14 al 51% [3], in particolare polipi, aderenze intrauterine e fibromi sottomucosi. Tuttavia, uno studio multicentrico randomizzato, in donne con normale reperto ecografico, chiamato studio TROPHY [4], effettuato prima di un nuovo tentativo di fecondazione assistita ed effettuato su gruppi consistenti di pazienti, non ha dimostrato un vantaggio statistico nel determinare una gravidanza evolutiva se le donne erano sottoposte a isteroscopia. Pertanto, se l’isteroscopia appare necessaria quando si evidenziano patologie all’ecografia, come polipi o fibromi sottomucosi, o setti uterini, la sua necessità nei casi di RIF con normale ecografia non è dimostrata.

Valutazione della trombofilia

La trombofilia ereditaria è considerata un’importante causa di abortività ripetuta e di RIF. Il possibile meccanismo di interferenza con la normale progressione di una gravidanza è costituito dalle microtrombosi nei vasi materni, che riducono la perfusione dello spazio intervilloso, portando al fallimento degli scambi placentari. Nelle pazienti con RIF alcuni dati suggeriscono che ci sia una maggiore incidenza di mutazioni del fattore II e V della coagulazione o del deficit di antitrombina III [5]. Pertanto, sebbene non esistano studi con numerosità tale da affermarlo con certezza, lo studio della trombofilia congenita viene inserita in tutti i protocolli di valutazione del RIF.

Autoanticorpi e sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Diversi autoanticorpi, come gli anticorpi antinucleo, anticardiolipina e antifosfolipidi sono coinvolti nella perdita di gravidanze. È stato proposto che ci sia una diretta interazione tra gli anticorpi anticardiolipina e l’embrione prima del suo impianto [6]. Inoltre esiste un’importante associazione tra la presenza di anticorpi anti-b2-glicoproteina 1 e anticorpi anti-antigeni nucleari e RIF. La b2-glicoproteina 1 è il cofattore per anticadiolipina [7]. Anche anticorpi anti-placenta specific 1 (PLAC1) sono stati associati a un fallimento di impianto, sebbene la casistica fosse piuttosto ridotta [8].

Gli anticorpi anticardiolipina sono una causa comprovata di abortività ricorrente, e spesso le pazienti con RIF hanno titoli anticorpali che non raggiungono i criteri definiti per l’aborto ripetuto, ma diversi studi hanno dimostrato che il trattamento standard della sindrome da anticorpi antifosfolipidi in queste pazienti ha effetto favorevole [9].

Fattori immunologici

Con la differenziazione embrionaria durante l’impianto si verificano fenomeni di angiogenesi e di rimodellamento delle arterie spirali che rendono possibile la placentazione e la circolazione materno-fetale. In questa fase è molto importante l’immunomodulazione. In particolare il rapporto tra linfociti helper Th1 e Th2 appare significativamente coinvolto, in quanto i Th1 producono citochine proinfiammatorie che mediano una citotossicità cellulo-mediata nei confronti dell’embrione, mentre i Th2 determinano una risposta antinfiammatoria, con interleuchine che inibiscono la fagocitosi [10). Anche le cellule Natural Killer uterine o sistemiche sono state chiamate in causa nel RIF, così come incompatibilità genetica tra gli antigeni HLA-C e i recettori KIR del sistema di istocompatibilità, ma i dati a nostra disposizione indicano che queste valutazioni sono utili solo a scopo di ricerca [11].

Infezioni

Molte donne con RIF potrebbero avere un’endometrite cronica, sebbene prive di segni clinici di infezione. L’endometrite cronica è stata tradizionalmente valutata sulla base dell’analisi istologica e dell’esame colturale, ma manca una standardizzazione dei criteri di positività. L’analisi immunoistochimica del syndecan-1 (CD138), un marker per le plasmacellule, può essere usata per una diagnosi più accurata, sebbene non esista ancora uno standard sul numero di plasmacellule da contare per avere una sicura diagnosi. Kitaya [12], che ha trovato una prevalenza del 33% nelle donne con RIF, definisce il limite per la positività come un rapporto di 0,25 tra plasmacellule contate e numero di campi esaminati.

Recentemente è stato presentato un test basato sulla real-time PCR (polymerase chain reaction), molto promettente in quanto in grado di determinare il DNA batterico. I batteri presenti nell’endometrio portano a una abnorme presenza di linfociti che alterano il normale meccanismo di impianto. In ogni caso, i dati a nostra disposizione confermano un significativo incremento di gravidanze evolutive nelle donne con diagnosi di endometrite trattate con antibiotici prima del nuovo ciclo di fecondazione assistita [13].

Test di recettività endometriale

Uno degli elementi critici coinvolti nell’impianto è la sincronizzazione tra endometrio ed embrione. L’embryo transfer di una blastocisti viene usualmente eseguito in quinta giornata dal prelievo ovocitario, o dopo 5-6 giorni dall’inizio della somministrazione di progesterone. Il transfer in una fase endometriale non appropriata è stato ipotizzato come una delle cause di RIF [14]. È stato approntato un test, chiamato Era test, per la valutazione della corretta fase endometriale della finestra di impianto, basato sull’espressione genica dei geni considerati coinvolti nell’impianto. Questo test però non è stato ancora dimostrato avere una reale utilità clinica, in quanto le pazienti in cui viene aggiustato il timing del transfer sulla base di questo test non hanno percentuali di gravidanza superiori a quelle in cui non viene modificato [15,16]. Saranno necessarie ulteriori verifiche per mostrarne l’utilità.

Trattamenti proposti

Endometrial scratching. Il graffio endometriale, eseguito con una pipelle da biopsia, è stato proposto con l’ipotesi che favorirebbe il rilascio di fattori infiammatori favorevoli all’impianto, come citochine, interleuchine, fattori di crescita, macrofagi e cellule dendritiche [17]. In realtà, sebbene ci siano numerosi studi, alcuni a favore e altri contrari all’uso di questa pratica, sia nei primi tentativi sia nel RIF, non esistono evidenze dell’efficacia di questa tecnica; al contrario gli studi ben randomizzati con obiettivo la valutazione delle gravidanze evolutive dimostrano la sua inefficacia.

Gli anticoagulanti. Il ruolo delle eparine a basso peso molecolare nell’impianto è stato studiato in quanto potrebbe promuovere l’angiogenesi e ridurre l’apoptosi del trofoblasto [18]. In realtà, eccetto i casi di trombofilia congenita o acquisita, non è stata dimostrata l’efficacia nei casi di RIF. Anche l’aspirina a basso dosaggio non mostra benefici nei ripetuti fallimenti di impianto, se non nei casi con sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Immunoterapia. L’iniezione intravenosa di immunoglobuline è stata proposta per ridurre le reazioni citotossiche mediate da Th1 [19], ma uno studio statistico randomizzato ha fallito nel dimostrare un effetto positivo sulle pazienti con RIF.

I glicocorticoidi hanno proprietà immunomodulatorie e sono stati dimostrati alterare l’attività delle cellule natural killer uterine [22], ma non esistono studi prospettici randomizzati in favore del loro utilizzo.

Più studiata è la somministrazione del granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). Questo fattore favorisce la proliferazione e la differenziazione dei granulociti ed è espresso e prodotto dalle cellule della decidua. La sua somministrazione sembrerebbe aumentare lo spessore dell’endometrio nelle donne con scarsa crescita endometriale [23], ma il suo utilizzo potrebbe essere utile solo in una limitata frazione delle donne con RIF [2]. In ogni caso, il suo utilizzo non sembra associarsi ad alterazioni dell’outcome perinatale [24].

In conclusione, una volta che si siano valutati i fattori anatomici, genetici, legati all’età o allo stile di vita, i test che possono essere eseguiti sono quelli che riguardano soprattutto le infezioni, la trombofilia e le variabili immunologiche. Le terapie devono però essere personalizzate e limitate all’evidenza, al fine di evitare inutili e spesso dannosi eccessi terapeutici.

Bibliografia

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