Età e ridotta risposta ovarica

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Età e ridotta risposta ovarica

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L’età, come fattore singolo, rappresenta il maggiore determinante del potenziale riproduttivo della donna, che raggiunge il massimo della fertilità tra i 18 e i 25 anni e poi vede una progressiva riduzione con l’avanzare dell’età. A livello sociale, invece, negli ultimi quaranta anni c’è stato progressivamente un continuo spostamento verso età più avanzate della ricerca di prole. L’Italia è uno tra i Paesi europei con il più basso indice di natalità ed è tra quelli nei quali l’età media per la prima gravidanza risulta la più alta. Siamo tra i Paesi in Europa dove nascono meno bambini (1,29 per donna nel 2018, 1,26 per le italiane e 1,94 per le straniere) e tra quelli dove l’età media delle donne al primo parto supera i 30 anni (32 nel 2018). Le madri over 40 sono progressivamente aumentate (dal 3,1% nel 2005 al 6,2% nel 2012, al 9,3% nel 2016) e particolarmente elevato è stato l’aumento delle quote di donne che avevano più di 40 anni quando è nato il loro primo figlio, passate dall’1,5% al 7% (dati ISTAT). Due dati, denatalità ed età media delle madri, che devono essere letti congiuntamente, perché proprio l’età è il fattore prevalente nel determinare la fertilità femminile. Una tendenza quindi spesso causata da scelte di carattere volontario, o imposta da una società in cui le donne faticano a conciliare l’inserimento nella vita professionale e di carriera con il progetto riproduttivo.

È universalmente noto che il feto femmina possiede il suo intero patrimonio di cellule germinali dalle prime settimane, e che il declino numerico, dovuto ad atresia, comincia tra la 16a e la 20a settimana di gravidanza. Il massimo numero di ovociti (6-7 milioni) si ha alla 20a settimana. Alla nascita il numero di ovociti si riduce a circa 1-2 milioni, per scendere a 300-500.000 alla pubertà. All’età di 37 anni gli ovociti rimasti sono circa 25.000 e alla menopausa circa 1000 [1]. Non esiste un’ulteriore oogenesi. L’età della fine della fertilità, che precede anche di diversi anni l’età della menopausa, dipende dall’esaurimento del pool di follicoli primordiali, a sua volta determinato da due fattori essenziali, il quantitativo iniziale e la quota di atresia follicolare.

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La follicologenesi prevede tre fasi. La prima è la fase gonadotropino-indipendente, durante la quale i follicoli primordiali si trasformano in follicoli primari e in parte secondari. In questa fase rivestono un ruolo determinante fattori autocrini e paracrini. La seconda fase viene definita gonadotropino-sensibile, in quanto esistono recettori per le gonadotropine ipofisarie che interagiscono con altri fattori ormonali per promuovere lo sviluppo follicolare. In questa fase i maggiori determinanti sono l’ormone tiroideo e gli androgeni, in articolare il DHEA e il dididrotestosterone. In questa seconda fase si produce la maggior parte dell’ormone antimulleriano, che quindi rappresenta una misura della riserva funzionale dell’ovaio. La terza fase, gonadotropino-dipendente, è determinata dall’azione di FSH e LH su una coorte di follicoli antrali, che viene stimolata a svilupparsi.

Nella patogenesi della riduzione della qualità ovocitaria con l’età entrano in primo luogo fattori autocrini e paracrini intraovarici. In particolare le proteine BMP15 e GDF9 sono i maggiori determinanti dell’inizio della follicologenesi gonadotropino-indipendente, con il reclutamento dei follicoli primordiali. I meccanismi di produzione di questi due fattori appaiono alterarsi con l’età, riducendo la capacità di attivare i follicoli dormienti [2].

Nel corso della vita fertile, molti follicoli vengono perduti prima che raggiungano l’ovulazione, sia nelle fasi di reclutamento e nella fase gonadotropino-sensibile, ma soprattutto nella fase ciclica gonadotropino-dipendente della follicologenesi, allo stadio antrale precoce [3]. Il punto in cui interviene la menopausa corrisponde al momento in cui la riserva follicolare scende sotto i 1000 follicoli rimanenti [4]. Questo traguardo è preceduto da un periodo di circa 10 anni in cui la qualità e la quantità dei follicoli diminuiscono, riducendo quindi la possibilità di riprodursi [5].

La riduzione del fecundity rate mensile con l’età dipende anche dalla riduzione della frequenza dell’attività sessuale che spesso si osserva, ma essenzialmente è la qualità degli ovociti a determinarla. Un’analisi dei dati ottenuti negli USA in fecondazione assistita ha mostrato che la percentuale di cicli di FIVET risultanti in un nato vivo era il 41,5% in donne con meno di 35 anni, il 31,9% tra i 35 e 37 anni, il 22,1% tra i 38 e 40 anni, il 12,4% tra 41 e 42 anni, il 5% a 43 anni e l’1% a 44 anni. In contrasto, le percentuali di gravidanza non variavano a seconda dell’età con le ovodonazioni [6].

Sottili cambiamenti endocrini hanno luogo determinando l’accorciamento dei cicli e l’irregolarità che precede la pre-menopausa. Normalmente, i livelli di FSH aumentano qualche giorno prima della mestruazione, permettendo il reclutamento dei follicoli antrali e l’inizio della produzione di estradiolo, Inibina A e Inibina B. Con l’avanzare dell’età, la ridotta produzione di Inibina B, dovuta al ridotto numero di follicoli antrali, determina un aumentato livello di FSH, che si riflette in una più precoce crescita follicolare e un accorciamento dell’intervallo tra cicli. Il rovescio della medaglia è che possono esserci più follicoli dominanti, e per questo motivo ci sono più possibilità di gravidanze gemellari [7].

L’elemento determinante della ridotta fertilità con l’età, che si verifica sia naturalmente sia nelle pratiche di fecondazione assistita, non è però solamente il diminuito numero di follicoli a disposizione, ma soprattutto il declino della qualità degli ovociti. L’ovocita completa la prima divisione meiotica al momento dell’ovulazione, e la seconda divisione meiotica con l’estrusione del secondo globulo polare, al momento della fertilizzazione. L’ovocita acquisisce però una sua competenza non solo in questi due momenti critici, ma in tutta la fase della follicologenesi, sia gonadotropino-sensibile che gonadotropino dipendente. La competenza è citoplasmatica e nucleare.

La competenza citoplasmatica dipende soprattutto dal numero e dalla capacità funzionale dei mitocondri. I mitocondri diminuiscono in numero, e si verifica una maggiore instabilità nel DNA mitocondriale, che porta a una qualità ridotta deli ovociti stessi [8]. Questa ridotta qualità contribuisce anche a una ridotta biogenesi mitocondriale nello sviluppo embrionario precoce, con aumentata perdita di embrioni per altro anche normali [8].

I mitocondri svolgono un ruolo centrale nel processo dell’invecchiamento ovarico, a partire dalla determinazione della consistenza numerica dello stesso pool follicolare iniziale, che viene condizionata durante la vita embrionale in diversi modi, inclusa la biogenesi mitocondriale [9]. Inoltre, la deplezione follicolare durante la senescenza riproduttiva prevede il fenomeno dell’apoptosi dell’ovocita e poi delle cellule follicolari che lo circondano. I mitocondri, con il loro ruolo nel prevenire l’apoptosi, giocano un ruolo fondamentale nel regolare questa atresia [10]. Il trasferimento di mitocondri isolati all’interno di un ovocita è stato dimostrato nel topo prevenirne l’apoptosi [11].

I mitocondri rappresentano anche il fattore più importante nel determinare la competenza nucleare, che è il maggiore determinante dei fallimenti riproduttivi legati all’età. Si osservano, con l’aumentare dell’età, cambiamenti nella regolarità del fuso meiotico, con un incremento di disallineamenti dei cromosomi che porta a una quota maggiore di aneuploidie [12]. Si osservano un raccorciamento dei telomeri e disfunzioni di coesione tra cromosomi omologhi. I telomeri incappucciano la fine dei cromosomi proteggendoli. In questo modo si previene il danno al DNA che appare meno esposto. Con l’età è inevitabile la riduzione dei telomeri, è questo porta a una netta riduzione anche della capacità di riparare i danni indotti da fattori ossidanti. Curiosamente è stata proposta anche una teoria secondo cui l’accorciamento dei telomeri sia un meccanismo evoluzionario per prevenire la gravidanza nelle donne di età più avanzata, che rischierebbero per la propria salute e vita [13].

Nelle donne con più di 38 anni il follicolo stesso presenta meno cellule luteinizzate, meno steroidi e glicoproteine, e anche un maggior numero di danni mitocondriali. Questi follicoli hanno anche meno capacità antiossidanti, e quindi sono più esposti a subire i danni dell’ossidazione e a farli subire all’ovocita [14].

Il problema di tutti gli effetti negativi dell’invecchiamento ovarico sulla potenzialità riproduttiva rappresenta una sfida per i prossimi anni, non solo per la Medicina della Riproduzione, ma anche per la Società stessa. La fecondazione assistita nelle donne di età più avanzata ha relativamente poche armi per invertire il trend verso il fallimento. Infatti, le donne in età più avanzata rispondono meno alle terapie di stimolazione, e con ovociti di minore qualità. Questo dipende dalla minore quota di follicoli primordiali a disposizione, dalla ridotta riserva ovarica funzionale, misurata dall’antimulleriano, dalla minore capacità enzimatica dei follicoli, dalla ridotta attività anti-apoptotica dei mitocondri, dalla quota maggiore di atresia follicolare. Inoltre, gli ovociti che si riescono a recuperare possiedono minore competenza citoplasmatica e nucleare, con l’incremento delle aneuploidie e delle anomalie nell’embriogenesi precoce [12].

Strategie per ridurre gli effetti negativi dell’invecchiamento

Si possono prevedere diverse strategie per ovviare a questo problema. La più ovvia è quella di cercare di opporsi alla tendenza di posporre la maternità. Questo può essere parzialmente ottenuto mediante una capillare campagna di informazione, a partire dalle scuole, in modo da fare avere contezza del problema in maniera diffusa alle nuove generazioni. Occorrono però modifiche delle politiche sulla famiglia e sul lavoro, in modo da favorire l’accelerazione del completamento del progetto riproduttivo.

Una strategia alternativa è quella di promuovere la preservazione della fertilità, cioè la crioconservazione di un numero adeguato di ovociti in età giovanile, da poter essere utilizzati in età più avanzata, il cosiddetto “social freezing”. Il social freezing rappresenta la più realistica soluzione per permettere gravidanze anche in età avanzata, anche se al momento solo il 3-3,5% degli ovociti viene poi utilizzato realmente [15]. La scelta di promuovere il social freezing è stata anche fatta propria dal Consiglio Nazionale di Bioetica dello stato di Israele (INBC), che ha suggerito al governo di promuovere la crioconservazione ovocitaria alle donne che a 35 anni non hanno ancora concepito [16]. Questa pratica presenta sicuramente delle problematiche di tipo economico, sociale e anche di rispetto dell’autonomia della persona, come evidenziato dalle campagne di alcune multinazionali (ad es., Apple) che spingono le proprie dipendenti a usufruirne per posporre la maternità a età di minore produttività lavorativa.

La strategia però più consona allo scopo della medicina sarebbe quella di escogitare ritrovati che rallentino per qualche anno i danni dell’invecchiamento ovarico. Si stanno tentando a questo proposito diversi approcci. L’iniezione di una frazione citoplasmatica contenente numerosi mitocondri, derivante da ovociti di giovani donatrici, in ovociti di donne anziane è stata dimostrata innalzare la competenza ovocitaria e aumentare le percentuali di successo in fecondazione assistita. Questo metodo ha portato alla nascita di almeno 50 bambini, finché è stato bloccato dalla Food and Drug Administration negli USA in quanto eseguito senza studi preliminari sugli animali, e per i dubbi sulla sicurezza del transfer di citoplasma. Nel topo si è dimostrato che anche il transfer di mitocondri isolati può essere utile [17]. Queste tecniche sono comunque rischiose, in quanto la eteroplasmia che si verifica è stata riportata alterare le funzioni cognitive nel topo [18]. Per evitare questa eteroplasmia è stata proposta l’infusione di mitocondri autologhi provenienti da cellule somatiche. I mitocondri hanno però caratteristiche tessuto-specifiche e sembrerebbe che i mitocondri delle cellule somatiche siano dannosi sullo sviluppo embrionario [19]. Solo l’infusione di mitocondri autologhi da cellule staminali autologhe ha dimostrato essere utile [20].

Un’altra strategia per migliorare la funzione mitocondriale potrebbe essere l’utilizzo di farmaci che ne migliorino la funzione, come il coenzima Q10 o il resveratrolo [21].

Infine si sono ipotizzate strade alternative, come la frammentazione del tessuto ovarico e il suo successivo riposizionamento [22], o la infusione di derivati piastrinici, pratiche ancora allo stato sperimentale [23]. Si tratta però ancora di metodiche che inducono perplessità relative a efficacia e sicurezza.

Per quanto riguarda lo stato dell’arte della PMA, le armi a nostra disposizione per il miglioramento della risposta ovarica sono ancora poche. Per venire incontro alla fisiologia dello sviluppo follicolare, sembrano promettenti pre-trattamenti con androgeni, sia testosterone sia DHEA [24,25] o con ormone somatotropo [26], proposti nel tempo con alterne fortune. La via più consolidata è però l’utilizzo combinato di FSH e LH per la stimolazione. Infatti l’LH aumenta l’androgenizzazione, agendo quindi sul reclutamento dei piccoli follicoli, fornisce più substrato all’aromatasi per trasformare androgeni in estrogeni e stimola l’espressione dell’aromatasi stessa [27].

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