L’endometrio nei cicli di scongelamento: meglio il ciclo naturale o il ciclo artificiale?

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L’endometrio nei cicli di scongelamento: meglio il ciclo naturale o il ciclo artificiale?

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


I trattamenti di procreazione medicalmente assistita (PMA), negli ultimi anni, hanno subìto una profonda evoluzione per la sempre migliore affidabilità delle tecniche di congelamento ovocitario ed embrionale. La vitrificazione embrionale permette oramai una sopravvivenza degli embrioni vicina al 100% e degli ovociti superiore al 90% [1].

A oggi, infatti, un embrione su due che viene trasferito in utero deriva da scongelamento, questo sia in USA sia in Europa [2]. Le ragioni che hanno condotto a un così estensivo uso del congelamento embrionario sono sostanzialmente:

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  • La recente introduzione della vitrificazione ha portato a migliori sopravvivenze embrionali rispetto ai metodi precedenti (slow freezing) e quindi a un uso più esteso del congelamento [3].
  • Un aumento del single embryo transfer elettivo per cercare di diminuire il più possibile il rischio di gemellarità.
  • L’aumento di metodiche, quali la diagnosi preimpianto, che richiedono il congelamento dell’embrione durante l’esecuzione degli esami genetici.
  • La notevole riduzione del rischio della sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), dovuta al cambiamento del trigger ovulatorio. Questo ha indotto a stimolazioni ovariche un po’ meno prudenti, quindi con risposta ovulatoria maggiore e con maggior numero di embrioni disponibili (e quindi congelabili).
  • L’uso sempre più estensivo del freeze all nell’ipotesi che l’iperestrogenismo indotto dalla stimolazione ovarica possa avere un effetto deleterio sull’endometrio, riducendo quindi le possibilità di impianto dell’embrione su quel ciclo.

Una volta ottenuto l’embrione congelato sarà però fondamentale trovare il modo di preparare la mucosa endouterina (l’endometrio), dove dovrà essere trasferito, nel modo più adeguato e recettivo. Questo è l’argomento di questa relazione.

Che cosa si modifica nell’endometrio nel ciclo naturale?

Nel ciclo mestruale naturale l’endometrio viene stimolato, in una prima fase, dagli estrogeni prodotti dal follicolo in crescita e, in una seconda fase, dagli estrogeni più il progesterone prodotto dal corpo luteo, cioè dal follicolo che ha ovulato.

Dovendo trasferire un embrione congelato sull’endometrio bisognerà quindi rispettare questa sequenza ormonale e trasferire l’embrione sincronizzando il giorno di sviluppo dell’embrione con il giorno di sviluppo dell’endometrio, cioè col numero di giorni successivi all’ovulazione. Se l’embrione ha, per esempio, 3 giorni di sviluppo, l’embrione andrà trasferito sull’endometrio in terza giornata dopo l’ovulazione.

Come si possono riprodurre queste modificazioni?

Questo può essere effettuato in due modi:

  1. Nel ciclo naturale: attendendo l’ovulazione spontanea della paziente (se normovulatoria) 
  2. Nel ciclo artificiale: sopprimendo, se presente, l’ovulazione spontanea della paziente e sottoponendo l’endometrio alla sequenza prima di estrogeni e, successivamente, di estrogeni + progesterone, come se fosse avvenuta un’ovulazione. In realtà l’ovulazione non è avvenuta, le ovaie non hanno alcuna attività e non secernono ormoni. Con questa procedura l’endometrio subirà delle modifiche analoghe al ciclo naturale e sarà potenzialmente pronto ad accettare l’embrione. 

Il ciclo naturale

È ovviamente la procedura più semplice. Può essere offerto solo alle pazienti normovulatorie che vengono monitorate con ecografie ed eventualmente esami del sangue e delle urine per identificare il momento dell’ovulazione. Ecograficamente si attende che il follicolo più grande (detto “dominante”) arrivi a 16-18 mm di diametro. A questo punto si può attendere l’ovulazione spontanea della paziente, oppure indurre l’ovulazione con una somministrazione farmacologica di hCG, che simula il picco naturale di LH. Circa 38 ore dopo il “picco” avverrà l’ovulazione [4]. Dal giorno successivo si cominciano a “contare” i giorni di sviluppo endometriale per sincronizzarli ai giorni di sviluppo dell’embrione congelato. Il monitoraggio ecografico, oltre a monitorare l’ovulazione, deve misurare lo spessore endometriale. Lo spessore endometriale deve essere almeno di 7 mm per avere delle buone chance di gravidanza. È noto, da molti studi [5,6] e da un vasto sondaggio [7], che endometri di spessore inferiore ai 7 mm presentano una riduzione dell’impianto embrionale.

Se sia necessario un supporto della fase luteale naturale con progesterone è controverso [8,9,10]. Date le possibili insufficienze luteali misconosciute (per esempio un abituale spotting ematico genitale premestruale), ritengo che sia ragionevole, anche se non scientificamente dimostrato, supplementare la fase luteale naturale per lo meno fino al giorno del test di gravidanza.

Il ciclo artificiale

Consiste nell’indurre, senza attività ovarica, quelle modifiche dell’endometrio che lo rendono pronto ad accettare l’embrione scongelato. Può essere offerto a pazienti normovulatorie o non ovulatorie. Il ciclo artificiale è considerato spesso vantaggioso per la possibilità di una programmazione più precisa del transfer, che non è quindi legato alla durata della fase follicolare della paziente, né a eventuali cicli anovulatori non previsti. Questa modalità, però, non avendo il corpo luteo che produce progesterone, richiede di estendere la terapia di sostituzione della fase luteale fino alla decima o probabilmente fino alla dodicesima settimana di gravidanza [2].

Il ciclo artificiale inizia somministrando estrogeni dal primo/secondo giorno del ciclo e aggiungendo in seguito progesterone per imitare la fase secretiva endometriale. La flessibilità di questa terapia permette di somministrare indicativamente dai 7 a 20 giorni di estrogeni, a seconda di quando si vorrà effettuare il transfer. La durata convenzionale di somministrazione di estrogeni è comunque di 12-14 giorni prima della supplementazione con progesterone. Vi è una segnalazione [11] che farebbe supporre che una somministrazione eccessivamente breve di estrogeni possa aumentare il rischio di abortività. Gli estrogeni possono essere somministrati per via transdermica (cerotti transdermici o gel cutanei) o per via orale (in questo caso solitamente con dosaggi di 4-12 mg/die).

Il progesterone può essere somministrato per via intramuscolare, sottocutanea, orale o vaginale, senza che questo alteri in modo significativo i risultati [12,8].

È stato molto discusso se sia necessario il monitoraggio sierico del progesterone. Qualora venisse effettuato, i valori di riferimento sembrano essere di 9,2 ng/ml se la somministrazione avviene per via vaginale o di 20 ng/ml se la somministrazione avviene per via sottocutanea. Sopra questi valori pare che la concentrazione sia ottimale per l’attecchimento (10).

È meglio il ciclo naturale o il ciclo artificiale?

La maggior parte degli studi sembra non mostrare differenze tra le due tecniche, non vi sembrano essere effetti sul numero di gravidanze né sul numero di aborti [13,9]. Anche uno degli studi prospettici più ampi, ANTARCTICA TRIAL [14], conclude che per le pazienti ovulatorie entrambi i metodi possono essere offerti senza differenze nel numero di gravidanze. Inoltre, in una recente metanalisi Cochrane non vengono evidenziate differenze di nati vivi rispetto al metodo di preparazione dell’endometrio [15]. In questa metanalisi, però, si evidenzia un trend non significativo in favore del ciclo naturale, per quanto riguarda il numero di gravidanze. Viene anche sottolineato [15] che probabilmente è conveniente nel ciclo naturale supplementare comunque la fase luteale, con progesterone esogeno, per evitare possibili deficit da parte del corpo luteo.

Conclusioni

In conclusione, nonostante la molteplicità di studi, di farmaci e di modalità di somministrazioni diverse, non risulta allo stato attuale una netta superiorità di un metodo di preparazione su di un altro, né una differenza di risultati tra il ciclo naturale e quello artificiale. La scelta tra un protocollo e un altro, oppure tra ciclo naturale o artificiale, riguarda quindi la preferenza soggettiva delle coppie o l’organizzazione del Centro di PMA. Altri ulteriori studi saranno necessari per verificare se quella tendenza a migliori risultati nel ciclo naturale rispetto a quello artificiale sia in effetti un dato clinicamente rilevante.

Bibliografia

  1. A critical appraisal of cryopreservation (slow cooling versus vitrification) of human oocytes and embryos. . Edgar, D.H. and Gook, D.A. Hum Reprod Update. 2012; 18: 536–554.
  2. Hormone replacement cycles and modified natural cycles. Eva R. Groenewoud, Bernard J. Cohlen et al. Fertil. Steril vol. 109, n. 5, May 2018.
  3. Oocyte, embryo and blastocyst cryopreservation in ART: systematic review and meta-analysis comparing slow-freezing versus vitrification to produce evidence for the development of global guidance. Rienzi, L., Gracia, C., Maggiulli, R., LaBarbera, A.R., Kaser, D.J., Ubaldi, F.M. et al. Hum Reprod Update. 2017; 23: 139–155.
  4. Time interval from human chorionic gonadotrophin (HCG) injection to follicular rupture. . Andersen, A.G., Als-Nielsen, B., Hornnes, P.J., and Franch Andersen, L. Hum Reprod. 1995; 10: 3202–3205.
  5. Endometrial thickness is predictive of histologic endometrial maturation in women undergoing hormone replacement for ovum donation. . Hofmann, G.E., Thie, J., Scott, R.T. Jr., and Navot, D. Fertil Steril. 1996; 66: 380–383.
  6. Predicting the histologic dating of an endometrial biopsy specimen with the use of Doppler ultrasonography and hormone measurements in patients undergoing spontaneous ovulatory cycles. Sterzik, K., Abt, M., Grab, D., Schneider, V., and Strehler, E. Fertil Steril. 2000, 73; 93-98.
  7. IVF worldwide survey results: frozen-thawed embryo transfer. Weissman, A. (Available at:) http://www.ivf-worldwide.com/survey/frozen-thawed-embryo-transfer/results-frozen-thawed-embryo-transfer.html.
  8. Vaginal progesterone therapy during programmed cycles for frozen embryo transfer: an analysis of serum progesterone levels and pregnancy rates. Williams, S.C., Donahue, J., and Muasher, S.J. Fertil Steril. 2000; 74: S209.
  9. Preparation of endometrium for frozen embryo replacement cycles: a systematic review and meta-analysis. . Yarali, H., Polat, M., Mumusoglu, S., Yarali, I., and Bozdag, G. J Assist Reprod Genet. 2016; 33: 1287–1304.
  10. Improving the luteal phase after ovarian stimulation: reviewing new options. . Yding Andersen, C. and Vilbour Andersen, K. Reprod Biomed Online. 2014; 28: 552–559.
  11. Effect of duration of estradiol replacement on the outcome of oocyte donation. . Borini, A., Dal Prato, L., Bianchi, L., Violini, F., Cattoli, M., and Flamigni, C. J Assist Reprod Genet. 2001; 18: 185–190.
  12. Pregnancy outcomes in oocyte donation recipients: vaginal gel versus intramuscular injection progesterone replacement. . Berger, B.M. and Phillips, J.A. J Assist Reprod Genet. 2012; 29: 237–242.
  13. What is the optimal means of preparing the endometrium in frozen-thawed embryo transfer cycles? A systematic review and meta-analysis. . Groenewoud, E.R., Cantineau, A.E., Kollen, B.J., Macklon, N.S., and Cohlen, B.J. Hum Reprod Update. 2013; 19: 458–470.
  14. A randomized controlled, non-inferiority trial of modified natural versus artificial cycle for cryo-thawed embryo transfer. . Groenewoud, E.R., Cohlen, B.J., Al-Oraiby, A., Brinkhuis, E.A., Broekmans, F.J.M., de Bruin, J.P. et al. Hum Reprod. 2016; 31: 1483.
  15. Cycle regimens for frozen-thawed embryo transfer. . Ghobara, T., Gelbaya, T.A., and Ayeleke, R.O. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 7: CD003414.

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