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Effetto della vitamina D sull'endometrio

Parere degli esperti |time pubblicato il
Effetto della vitamina D sull'endometrio

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Recenti evidenze supportano un ruolo da non sottovalutare della vitamina D nella salute riproduttiva [1]. La vitamina D è nota soprattutto per la sua attività di mantenimento di un corretto equilibrio del metabolismo del calcio e del fosforo, controllando la deposizione di minerali nelle ossa, ma anche per la modulazione della proliferazione e differenziamento cellulare, e la risposta immunitaria [2]. Circa l’80% della vitamina D è sintetizzata a livello cutaneo a partire dal 7-deidrocolesterolo in seguito all’esposizione alla luce solare, mentre il rimanente 20% viene assunto con la dieta. La vitamina D diventa attiva dopo due fasi di idrossilazione da parte dell’enzima citocromo P450: la prima, nel fegato, che porta alla formazione della 25(OH)D3 e la seconda, nel rene, formando la 1,25(OH)2D3 o calcitriolo [3]. Le azioni biologiche della vitamina D attiva, rilasciata nel circolo sanguigno e trasportata ai tessuti di destinazione, sono mediate dal recettore della vitamina D (VDR, Vitamin D Receptor) espresso in diversi organi e tessuti tra cui le ossa, il sistema immunitario, le ghiandole paratiroidi, ma anche l'ovaio, l'endometrio, il miometrio e la placenta. Differenti studi hanno infatti dimostrato che l’ovaio è un organo bersaglio per la vitamina D suggerendo quindi la possibilità che tale metabolita attivo giochi un ruolo importante nelle modifiche dell'attività ovarica. Il ruolo della vitamina D nella fertilità e nella capacità riproduttiva è stato studiato molti anni fa in modelli animali, dimostrando che le femmine di ratto con carenza di 1,25(OH)2D3 avevano ridotti tassi di fertilità [4] e che gli esemplari privi di VDR non erano in grado di riprodursi a causa di difetti nello sviluppo uterino [2]. Essendo il VDR presente anche nel tessuto endometriale umano, la vitamina D sembra rivestire un ruolo attivo, accanto a progesterone ed estrogeni, nelle modifiche, quali proliferazione, differenziazione e sfaldamento che l’endometrio subisce durante il ciclo mestruale [1]. Inoltre, è stato riportato che durante la gravidanza vi è un’aumentata espressione dell’enzima che porta alla formazione della forma attiva della vitamina D, il che risulta in un aumento dei suoi livelli sierici, necessari a soddisfare l’aumentata richiesta di calcio durante questo periodo [5].

Nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico sottoposte a riproduzione assistita, l’assunzione di vitamina D ha dimostrato migliorare lo spessore dell'endometrio, ma non la probabilità di gravidanza. Sfortunatamente, non è stato proposto alcun meccanismo molecolare che spieghi questa evidenza [6] e, ad oggi, non ci sono prove sufficienti per confermare che i livelli di vitamina D possano influenzare la ricettività dell'endometrio delle donne sottoposte a fecondazione in vitro [1]. Inoltre, rimane ancora sconosciuto quale dei due, tra l'endometrio e l'ovocita, sia più influenzato dalla carenza di vitamina D [1].

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In pazienti affette da endometriosi, dove l’endometrio è caratterizzato dalla presenza di componenti immunitari, dall’espressione di molecole di adesione e citochine differente rispetto all’endometrio di donne senza malattia, è stata dimostrata la presenza del VDR e degli enzimi trasformanti la vitamina D nella sua forma attiva in quantità maggiori se confrontate con endometrio di donne sane [1]. Attualmente è ancora dibattuto se tale disregolazione nel metabolismo della vitamina D sia costitutivamente presente in pazienti affette da endometriosi o sia piuttosto la conseguenza dell’infiammazione locale presente [7]. Nonostante ciò, studi in vivo su modelli animali hanno dimostrato che il trattamento con la vitamina D o con agonisti del VDR è in grado di far regredire le lesioni endometriosiche indotte [1]. Considerando la correlazione inversa tra i livelli di vitamina D e il rischio di sviluppare il cancro, e il fatto che l'endometriosi è una malattia con caratteristiche molto simili a una neoplasia, negli ultimi anni sono stati studiati i potenziali effetti anti-infiammatori e anti-proliferativi della vitamina D nel trattamento dell'endometriosi, soprattutto poiché l'infiammazione è ormai ampiamente considerata un fattore di rischio per lo sviluppo del tumore. Il meccanismo molecolare mediante il quale la vitamina D potrebbe influenzare lo sviluppo della malattia endometriale e la sua progressione è stato principalmente studiato in vitro utilizzando cellule stromali endometriosiche umane [1]. Nello stesso anno, sia Miyashita che Delbandi e collaboratori hanno dimostrato che le cellule isolate da lesioni ectopiche [8] così come quelle da endometrioma [9] se trattate con 1,25(OH)2D3 mostrano un ridotto profilo di espressione genica dei livelli di citochine infiammatorie tra cui IL-1β, IL-8 e TNF-α, di metalloproteinasi (MMP)-2 e MMP-9, e una significativa riduzione in termini di invasione e proliferazione cellulare [9]. Anche se con risultati discordanti tra di loro, l’espressione del VDR e degli enzimi che regolano la sintesi di vitamina D è stata dimostrata essere differente nei tumori dell’utero rispetto al tessuto endometriale di pazienti sane, suggerendo comunque un'alterazione nel metabolismo della vitamina D in tale tipo di tumore. Inoltre, solamente in presenza del VDR, sono stati dimostrati gli effetti anti-proliferativi della vitamina D in linee cellulari di carcinoma endometriale, verificati come arresto del ciclo cellulare o apoptosi delle cellule tumorali. Recentemente, la vitamina D è stata anche proposta come agente in grado di bloccare il processo di transizione epitelio-mesenchima nelle cellule tumorali dell'endometrio che insieme alla migrazione/invasione e all'angiogenesi è un fenomeno fondamentale nella tumorigenesi e nella progressione del cancro [1].

Sebbene le vie di segnalazione mediate dalla vitamina D sembrino essere disregolate in condizioni patologiche, sono ancora necessari ulteriori studi per definire il potenziale terapeutico di un trattamento preventivo con la vitamina D nel carcinoma endometriale e nell’endometriosi.

Dott.ssa Loredana Bergandi - Biologa, PhD; Fisiopatologia della riproduzione e PMA, Responsabile Prof. A. Revelli;  AOU Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio Sant'Anna, Torino

Bibliografia

  1. Cermisoni GC, Alteri A, Corti L, et al. Vitamin D and endometrium: a systematic review of a neglected area of research. Int J Mol Sci 2018;19(8):2320.
  2. Grzechocinska B, Dabrowski FA, Cyganek A, Wielgos M. The role of vitamin D in impaired fertility treatment. Neuro Endocrinol Lett 2013;34:756-62.
  3. Sassi F, Tamone C, D’Amelio P. Vitamin D: nutrient, hormone, and immunomodulator. Nutrients 2018;10:1656.
  4. Halloran BP, DeLuca HF. Effect of vitamin D deficiency on fertility and reproductive capacity in the female rat. J Nutr 1980;110:1573-80.
  5. Salazar-Martinez E, Lazcano-Ponce E, Sanchez-Zamorano LM, et al. Dietary factors and endometrial cancer risk. Results of a case-control study in Mexico. Int J Gynecol Cancer 2005;15:938-45.
  6. Asadi M, Matin N, Frootan M, et al. Vitamin D improves endometrial thickness in PCOS women who need intrauterine insemination: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Arch Gynecol Obstet 2014;289:865-70.
  7. Agic A, Xu H, Altgassen C, et al. Relative expression of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor, vitamin D 1 alpha-hydroxylase, vitamin D 24-hydroxylase, and vitamin D 25-hydroxylase in endometriosis and gynecologic cancers. Reprod Sci 2007;14:486-97.
  8. Miyashita M, Koga K, Izumi G, et al. Effects of 1,25-dihydroxy vitamin d3 on endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:2371-9.
  9. Delbandi A-A, Mahmoudi M, Shervin A, Zarnani A-H. 1,25-Dihydroxy vitamin d3 modulates endometriosis-related features of human endometriotic stromal cells. Am J Reprod Immunol 2016;75:461-73.