Effetti della sactosalpinge sull’impianto embrionale

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Effetti della sactosalpinge sull’impianto embrionale

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La fecondazione in vitro fu introdotta nel 1978 per consentire alle donne affette da danno alle salpingi di avere un bambino [1,2].

Il fattore tubarico rappresenta, ancora oggi, una delle più insidiose cause di sterilità femminile, essendo stato riscontrato nel 9% delle coppie trattate in Italia tra il 2017 e il 2018 (Fonte: Registro Italiano della PMA-Istituto Superiore di Sanità).

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La malattia infiammatoria pelvica (MIP o PID), l’endometriosi e gli esiti di un pregresso intervento chirurgico laparotomico, come la rimozione di una gravidanza ectopica, possono determinare un danno tubarico permanente.

Tale danno può essere costituito da una ostruzione, prossimale o distale, oppure dalla presenza di aderenze perisalpingee e, infine, dall’idrosalpinge o sactosalpinge.

L’idrosalpinge è caratterizzata da un accumulo di fluido all’interno della tuba di Falloppio, che ne risulta abnormemente dilatata, assumendo un aspetto a sacciforme. Tale raccolta è in genere dovuta a un’occlusione a livello dell’infundibolo, cioè a quella porzione della tuba, a forma di imbuto, prossima alle ovaie. Questa patologia rappresenta la principale causa di sterilità tubarica e, inoltre, riduce i tassi di gravidanza e aumenta l’abortività nelle donne che si sottopongono a un ciclo di fecondazione assistita [3].

La diagnosi di sactosalpinge può essere posta attraverso l’ISG (isterosalpingografia) [4], la laparoscopia o semplicemente attraverso un’ecografia transvaginale (ETV).

Eziopatogenesi

In presenza di idrosalpinge, le probabilità di ottenere una gravidanza con tecniche di PMA (procreazione medicamente assistita) sono ridotte del 50%, mentre l’incidenza dell’abortività è circa doppia [5].

I meccanismi eziopatogenetici che sono alla base dei problemi di attecchimento embrionale e della prosecuzione della gravidanza sono ascrivibili a molteplici fattori. Quello principale è dato dal gocciolamento del fluido tubarico nella cavità uterina, che scatenerebbe una reazione infiammatoria indotta da mediatori chimici come l’istamina e le prostaglandine. In questo processo sarebbero chiamati in causa anche il LIF [6] (Leukemia Inhibitory Factor o fattore inibitorio della leucemia), una citochina che influenza la crescita cellulare e che è coinvolta nei meccanismi di recettività endometriale, il TNF (Tumor Necrosis Factor o fattore di necrosi tumorale), un’altra citochina che entra in gioco durante alcuni processi infiammatori e/o autoimmuni del nostro organismo, le Integrine (glicoproteine recettoriali di membrana che si legano alle proteine extracellulari) e, infine, l’HOXA-10, un gene homeobox che riveste un importante ruolo nell’impianto embrionale [7].

La recettività endometriale nei confronti dell’embrione dipende, infatti, da alcune molecole chiave, come l’HOXA-10 e l’HOXA-11, la cui espressione risulta alterata in presenza di alcune patologie dell’apparato genitale femminile come i miomi sottomucosi, l’endometriosi, la PCO e la sactosalpinge. Anche studi sperimentali sul ratto hanno dimostrato che una mutazione del gene HOXA-10 produce un mancato impianto embrionale [8].

Oltre all’origine flogistica o all’alterata espressione di alcune citochine, il ridotto impianto embrionario può essere di natura meccanica in quanto la frapposizione del liquido di provenienza tubarica, tra l’embrione e l’endometrio, costituirebbe una vera e propria barriera all’impianto.


Idrosalpinge: meccanismi avversi sulla gravidanza
–        Azione infiammatoria sull’endometrio
–        Interferenza sulla recettività endometriale
–        Effetto barriera del fluido idrosalpingeo
–        Effetto embriotossico diretto

Perfino sottili e impercettibili faldine fluide endotubariche, come quelle che possono formarsi durante la stimolazione ovarica con gonadotropine, potrebbero interferire con i meccanismi dell’impianto [9,10]. L’azione benefica dei pinopodi presenti sull’endometrio nella fase luteale e mediata dall’espressione dell’HOXA-10, sarebbe, infatti, quella di assorbire il suddetto fluido e agevolare il contatto tra endometrio ed embrione [11]. Una ridotta espressione dell’HOXA-10, infatti, si associa a un deficit di attecchimento.

Non è stata dimostrata, invece, un’azione embriotossica diretta del fluido idrosalpingeo (FI) su embrioni umani, a differenza di ciò che accade per il ratto [12-15].


HOXA-10
•       media il dialogo tra embrione ed endometrio
•       è espressione della recettività endometriale
•       promuove la comparsa dei pinopodi
•       la sua soppressione mirata nel topo è sempre associata al mancato impianto embrionale. Gli stessi embrioni,
invece, s’impiantano in altri topi selvatici

Origine del fluido idrosalpingeo

In alcuni distretti dell’organismo la presenza di liquidi non dipende da un trasporto attivo, ma avviene in risposta a gradienti osmotici dovuti al trasporto di ioni [16]. In particolare, nelle salpingi, gli ioni cloro si muovono dalla sierosa verso la mucosa, in direzione del lume tubarico. La mucosa tubarica è formata da cellule cilindriche ciliate, che favoriscono la progressione dell’uovo fecondato, e da cellule intercalari secernenti. Queste ultime, durante la fase luteale, producono un secreto di natura glicoproteica contenente acido sialico, che nutre l’embrione durante il suo transito tubarico.

Una noxa patogena è in grado di alterare la polarità di membrana nelle cellule secernenti attraverso molecole trasportatrici di ioni determinando un accumulo di liquido. È proprio quello che si verifica nel corso di un’infezione da Chlamydia attraverso una proteina carrier, il CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane-conductance Regulator).

La Chlamydia trachomatis è un piccolissimo patogeno Gram-negativo che necessita di una cellula ospite per poter sopravvivere. È presente in natura sotto due forme: il corpo elementare (CE), che ha potere infettante, ma non replicante e il corpo reticolare (CR) che al contrario, ha la capacità di riprodursi, ma non di infettare. I corpi elementari utilizzano il CFTR come recettore per entrare nell’ambiente intracellulare, modificando così la produzione di fluidi.

Per comprendere la teoria più accreditata sull’origine del fluido idrosalpingeo è necessario ricordare che la fibrosi cistica (FC) è una malattia dovuta alla mutazione del gene che codifica il CFTR. Questa proteina regola la quantità di cloro secreto nei vari fluidi dell’organismo attraverso l’adenosina monofosfato ciclico (AMPc) [17].

Nello specifico, la mutazione genica determina una mancata sintesi di CFTR, oppure induce la formazione di un polipeptide diverso, e quindi inattivo. Come conseguenza le secrezioni dell’apparato respiratorio o digerente sono più dense per lo scarso contenuto di acqua e sali, con compromissione delle loro proprietà biologiche.

Anche nella malattia infiammatoria pelvica (MIP o PID), una condizione patologica causata prevalentemente da una infezione da Chlamydia trachomatis, il CFTR è coinvolto nella formazione del liquido che distende abnormemente le salpingi [18,19]. Infatti, circa il 20% delle donne affette da infezione genitale da Chlamydia sviluppa una MIP [20].

Inoltre, esiste una correlazione tra l’infezione da Chlamydia e l’endometrite e tra questa e alcune salpingiti [21,22]. In questi casi è presente un’alta incidenza di abortività [23] correlabile a elevati livelli delle proteine HSP (heat shock proteins o proteine da shock termico), che hanno la funzione di proteggere le cellule da possibili danni in condizioni di stress. Le HSP sono responsabili di una locale risposta immunitaria responsabile dei bassi tassi d’impianto embrionale [24]. Gli anticorpi anti HSP, infatti, sarebbero maggiormente presenti nelle donne con idrosalpinge rispetto ad altre [25].

Effetti della salpingectomia sull’outcome gravidico

In presenza di sactosalpinge il fattore d’impianto HOXA-10 risulta inespresso a livello endometriale e ciò spiegherebbe il meccanismo molecolare del ridotto impianto embrionale [26]. La salpingectomia, infatti, migliora l’outcome gravidico nelle donne sottoposte a PMA, in quanto ripristina l’espressione dell’HOXA-10 a livello endometriale [27].

Management della sactosalpinge

Tutte le recenti metanalisi concordano sugli effetti benefici della salpingectomia nelle donne affette da idrosalpinge, prima di un ciclo di PMA, sui risultati della FIV (fecondazione in vitro) [28-30]. Gli studi dimostrano tanto un incremento delle gravidanze evolutive, quanto una riduzione dei tassi di abortività. L’occlusione chirurgica prossimale della tuba può rappresentare una valida alternativa alla salpingectomia e mostra risultati sovrapponibili [31,32].

Anche il Comitato di pratica della ASRM (American Society for Reproductive Medicine), insieme alla SRS (Society of Reproductive Surgeons), ha confermato i vantaggi della salpingectomia laparoscopica prima della FIV, pubblicando uno studio in cui le donne non operate mostravano un tasso di gravidanza più basso del 49% rispetto al gruppo di controllo, dopo transfer sia di embrioni freschi sia crio-conservati, e un tasso di abortività più elevato di 2,3 volte [33].

Tuttavia, in alcune pazienti la salpingectomia per via laparoscopica può essere controindicata, come in presenza di estesi fenomeni aderenziali dovuti a un pregresso intervento laparotomico. In questi casi sono, perciò, necessarie soluzioni alternative.

Una recente metanalisi di Cohen A. ha preso in esame gli effetti dell’aspirazione transvaginale ecoguidata del FI con o senza successiva scleroterapia (iniezione nel lume tubarico di una sostanza sclerosante che determina la chiusura cicatriziale della salpinge). I risultati dello studio hanno dimostrato che questa procedura è efficace come la salpingectomia nel migliorare tassi di gravidanza e abortività dopo FIV, se associata a scleroterapia. La sola aspirazione del FI si è rilevata, invece, inefficace nel migliorare la prognosi gravidica nelle donne che avevano ricevuto questo tipo di trattamento [34].

Conclusioni

La presenza di sactosalpinge monolaterale riduce enormemente le possibilità di una gravidanza spontanea. Quando la patologia è bilaterale determina sterilità tubarica, con scarsi risultati nel caso si ricorra a fecondazione assistita, a causa della tossicità del liquido idrosalpingeo sui meccanismi dell’impianto embrionario. Per migliorare l’outcome gravidico e portarlo alla normalità è, perciò, necessario effettuare la rimozione laparoscopica della salpinge interessata prima di ricorrere a un ciclo di PMA. Questo intervento, come ampiamente dimostrato, non riduce la riserva ovarica [35)(36].

Consigli

Quasi tutti gli studi analizzati, pur dimostrando uno stretto nesso di causalità fra idrosalpinge e ridotto impianto embrionario con aumento del tasso di abortività [37], fanno riferimento a gravidanze ottenute attraverso la fertilizzazione in vitro. Non si conoscono, invece, gli effetti dell’idrosalpinge sulle gravidanze naturali e, quindi, il tasso d’abortività in questa categoria di pazienti. Sarebbe perciò auspicabile introdurre uno screening specifico per escludere la presenza di qualsiasi raccolta di fluido endotubarico nelle donne affette da abortività ricorrente.

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