Fondazione Cesare Serono
FONDAZIONE CESARE SERONO

L'informazione è salute

Il couselling riproduttivo nelle pazienti con mutazione BRCA

Parere degli esperti |time pubblicato il
Il couselling riproduttivo nelle pazienti con mutazione BRCA

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Il tumore della mammella rappresenta, dopo le neoplasie cutanee, il tumore più frequente nelle donne, con un’età mediana alla diagnosi di 62 anni e un lifetime risk di 1:8 [1]. Il rischio di ammalarsi è correlato all’aumento dell’età, con una curva di incidenza che cresce esponenzialmente sino a 50-55 anni per poi rallentare con un plateau dopo la menopausa e riprendere a salire dopo i 60 anni. L’incidenza prima dei 40 anni risulta essere inferiore al 10%. Questa correlazione con l’età potrebbe essere legata al continuo e progressivo stimolo proliferativo endocrino che subisce l’epitelio mammario nel corso degli anni, unito al progressivo danneggiamento del DNA e all’accumularsi di alterazioni epigenetiche con alterazione dell’equilibrio di espressione tra oncogeni e geni soppressori [2].

In Italia nel 2015 oltre 690.000 donne hanno riportato in anamnesi una diagnosi di carcinoma della mammella. Questo da solo rappresenta il 29% delle cause di morte oncologica nelle donne prima dei 50 anni, il 21% tra i 50 e i 69 anni e il 14% dopo i 70 anni. La maggiore diffusione dei programmi di diagnosi precoce e quindi l’anticipazione diagnostica e i progressi terapeutici hanno consentito una continua tendenza alla diminuzione della mortalità per carcinoma mammario (-0,8%/anno). Questo impegno ha portato la sopravvivenza media a 5 anni all’87% circa [2].

Potrebbe interessarti anche…

Anche se la maggior parte di carcinomi mammari sono forme sporadiche, circa un 18% di tutte le neoplasie mammarie è riconducibile a familiarità, mente il 5-7% risulta essere legato a fattori ereditari, 1/4 dei quali determinati dalla mutazione di due geni trasmessi come caratteri autosomici dominanti ad alta e moderata penetranza: BRCA-1 (posto sul cromosoma 17) e BRCA-2 (posto sul cromosoma 13). Nelle donne portatrici di mutazioni del gene BRCA-1 il rischio di ammalarsi nel corso della vita di carcinoma mammario è pari al 65% e nelle donne con mutazioni del gene BRCA-2 è del 40% [3-5].

Nonostante negli ultimi anni siano stati sviluppati specifici programmi a supporto di un counselling riproduttivo nelle donne affette da carcinoma mammario, permangono numerose barriere nel discutere questa tematica, con conseguente accesso limitato alle procedure di preservazione della fertilità e basse percentuali di gravidanze in donne con pregressa neoplasia mammaria, specialmente se BRCA mutate [6].

La presenza di una mutazione BRCA1/2 ha un impatto importante sulle scelte relative alla storia riproduttiva della donna [7] e un counselling riproduttivo multidisciplinare (oncologo, medico della riproduzione, genetista) dovrebbe essere proposto a tutte le pazienti prima del test genetico o comunque al momento della diagnosi oncologica [8].

Le portatrici di mutazione BRCA necessitano di un programma di sorveglianza più invasivo e personalizzato rispetto a donne con sola familiarità per tumori ginecologici. Le raccomandazioni attuali per le portatrici di mutazione BRCA suggeriscono il completamento del proprio planning familiare entro i 35-40 anni, con lo scopo di ridurre il rischio di insorgenza di tumore mammario o ovarico e di permettere una chirurgia profilattica mammaria e/o ovarica, generalmente raccomandata intorno ai 40 anni [9].

La presenza di mutazione BRCA sembra avere un impatto sulla fertilità. Alcuni autori hanno descritto una migliore qualità ovocitaria, altri riportano una riduzione della riserva ovarica con bassi livelli di ormone antimulleriano (AMH) e una tendenza alla menopausa precoce, dovuti a danni a carico del DNA con riparazione inadeguata e legati principalmente al gene BRCA1. Tali autori consigliano una valutazione di AMH e conta dei follicoli antrali assieme a un counselling specialistico sulla potenziale riduzione precoce della riserva ovarica [10].

La riserva ovarica delle pazienti mutate sembra essere particolarmente sensibile all’azione degli agenti gonadotossici quali i chemioterapici, a causa della possibile insufficienza ovarica primaria intercorrente e della morte follicolare accelerata indotta dal danneggiamento del DNA. Tale condizione aumenta il loro rischio di premature ovarian failure (POF) iatrogena. La mutazione BRCA2 sembra essere associata a un maggior rischio di POF, e pare avere maggiore impatto nelle pazienti più giovani. Tuttavia, la scarsità dei dati relativi al danno da agenti antitumorali in queste donne ne rende particolarmente difficile il counselling [6].

A tale riguardo, alcuni autori suggeriscono che pazienti BRCA mutate potrebbero essere candidate a tecniche di preservazione della fertilità in urgenza prima di terapie gonadotossiche (chemioterapia) o anche in elezione, al momento della diagnosi genetica di portatore della mutazione, prima dell’insorgenza della neoplasia [9,11,12]. Tuttavia, sono ancora da chiarire il timing ottimale della stimolazione ovarica, la sua efficacia e la sicurezza [9,13].

La crioconservazione di gameti o embrioni (quest’ultima non applicabile nel contesto italiano) è considerata la tecnica di scelta in quanto sicura e standardizzata [9].

La crioconservazione di tessuto ovarico è ad oggi una tecnica considerata ancora sperimentale. Ha il vantaggio di poter essere eseguita in qualsiasi momento, senza spostare di molto l’inizio delle chemioterapie; tuttavia esiste un rischio di potenziale reimpianto di cellule tumorali, per cui a oggi è ancora oggetto di studio e non chiaramente indicata in pazienti con mutazione BRCA affette da neoplasia mammaria [9].

Una specifica preoccupazione deriva dal fatto che solo pochi studi hanno finora esaminato il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria a seguito di una stimolazione ovarica per procedure di preservazione della fertilità o di procreazione medicalmente assistita [14]. I dati finora disponibili non mostrano un aumento di incidenza di neoplasia primitiva o di recidiva in pazienti mutate [6].

Per i tumori ormono-sensibili, un protocollo di stimolazione mild con GnRH-antagonista e cotrattamento con letrozolo che riduca il picco di estrogeni sembra essere consigliato, in quanto riduce lo stimolo ormonale senza ridurre significativamente gli esiti della procedura [15,16].

I dati relativi all’impatto della gravidanza sulla prognosi oncologica di pazienti BRCA mutate con pregressa neoplasia della mammella sono ancora limitati. Tuttavia, recenti evidenze mostrano che anche in queste pazienti, come già evidenziato nelle pazienti non mutate, la gravidanza non ha un effetto negativo sulla malattia in termini di mortalità [6].

Lo stato di portatrice/portatore di mutazione BRCA espone al 50% di probabilità di trasmissione alla progenie del gene mutato e quindi di predisposizione all’insorgenza di neoplasie [17].

Sin dal 2003, la task force internazionale dell’ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) ha comunicato l’accettabilità dell’esecuzione di diagnosi preimpianto (PGD) per patologie a insorgenza tardiva e multifattoriali quali le neoplasie su base genetica [18]. Da un punto di vista etico alcuni dilemmi sono stati sollevati e rimangono tutt’oggi controversi. In primis, tale analisi ricerca una mutazione che non predice con certezza lo sviluppo della patologia da parte del soggetto, la quale non risulta comunque incurabile; inoltre, esiste il rischio di tendere a dare la priorità agli embrioni di sesso maschile, in modo da ridurre il rischio di neoplasia. A causa dell’ansia e l’angoscia che la possibilità di avere una bambina mutata può causare, la possibilità di eseguire PGD prima del trasferimento embrionario dovrebbe essere offerta, previo accurato counselling genetico, alle donne carrier di mutazione BRCA [10].

Gabriella Zito - SC R Fisiopatologia della riproduzione Umana e PMA; IRCCS Burlo Garofolo, Trieste

Bibliografia

  1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2018.
  2. Gruppo di Lavoro AIOM-AIRTUM - Fondazione AIOM. I numeri del cancro in Italia 2017.
  3. Antoniou AC, Gayther SA, Stratton JF, et al. Risk models for familial ovarian and breast cancer. Genet Epidemiol 2000;18(2):173-90.
  4. Collins IM, Milne RL, McLachlan SA, et al. Do BRCA1 and BRCA2 mutation carriers have earlier natural menopause than their noncarrier relatives? Results from the Kathleen Cuningham foundation consortium for research into familial breast cancer. J Clin Oncol 2013;31(31):3920-5.
  5. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance, J Clin Oncol. 2007;25(11):1329-33.
  6. Lambertini M, Goldrat O, Toss A, et al. Fertility and pregnancy issues in BRCA-mutated breast cancer patients. Cancer Treat Rev 2017;59:61-70.
  7. Chan JL, Johnson LN, Sammel MD, et al. Reproductive Decision-Making in Women with BRCA1/2 Mutations. J Genet Couns 2017;26(3):594-603.
  8. Donnelly LS, Watson M, Moynihan C, et al. Reproductive decision-making in young female carriers of a BRCA mutation. Hum Reprod 2013;28(4):1006-12.
  9. Grynberg M, Raad J, Comtet M, et al. Fertility preservation in BRCA-mutated women: When and how? Future Oncol 2018;14(5):483-90.
  10. Daum H, Peretz T, Laufer N. BRCA mutations and reproduction. Fertil Steril 2018;109(1):33-8.
  11. Peccatori FA, Mangili G, Bergamini A, et al. Fertility preservation in women harboring deleterious BRCA mutations: Ready for prime time? Hum Reprod 2018;33(2):181-7.
  12. Insogna IG, Ginsburg ES, Partridge AH. Fertility preservation in BRCA carriers: Special considerations. In: Managing BRCA Mutation Carriers. Springer, 2017.
  13. Del Pup L, Lucia E, Romagnolo C, et al. Fertility issues to discuss with women carrying a BRCA1/2 mutation. WCRJ 2016;3 (1):e646.
  14. Derks-Smeets IAP, Schrijver LH, de Die-Smulders CEM, et al. Ovarian stimulation for IVF and risk of primary breast cancer in BRCA1/2 mutation carriers. Br J Cancer 2018;119:357-63.
  15. Gronwald J, Glass K, Rosen B, et al. Treatment of infertility does not increase the risk of ovarian cancer among women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. Fertil Steril 2016;105(3):781-5.
  16. Kotsopoulos J, Librach CL, Lubinski J, et al. Infertility, treatment of infertility, and the risk of breast cancer among women with BRCA1 and BRCA2 mutations: A case-control study. Cancer Causes Control 2008;19(10):1111-9.
  17. Sagi M, Weinberget N, Aizenman E. Preimplantation genetic diagnosis for BRCA1/2-a novel clinical experience. Prenat Diagn 2009;29(5):508-13.
  18. Shenfield F, Pennings G, Devroey P, et al. Taskforce 5: Preimplantation genetic diagnosis. Hum Reprod 2003;18(3):649-51.