La correlazione tra vitamina D e fertilità

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La correlazione tra vitamina D e fertilità

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La vitamina D è un composto di origine steroidea notoriamente conosciuto per i suoi effetti sull’omeostasi del calcio e del fosforo, così come sulla salute scheletrica, promuovendo la mineralizzazione ossea.

Sebbene tale molecola agisca prevalentemente a livello intestinale, muscoloscheletrico, renale e paratiroideo, recenti studi hanno individuato numerosi ulteriori organi bersaglio, tra cui sono annoverati il sistema immunitario, il pancreas, l’apparato cardiovascolare e il sistema riproduttivo. Un deficit di vitamina D (VDD) può, pertanto, costituire un fattore di rischio non solo per iperparatiroidismo, rachitismo e osteomalacia (effetti sull’osso), ma anche per obesità, disfunzioni tiroidee, patologie autoimmuni, infertilità, diabete mellito, patologie cardiovascolari, fino alla cancerogenesi, attraverso effetti pleiotropici [1,2].

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La presenza di recettori della vitamina D (VDR) nell’apparato riproduttivo femminile e maschile ha suggerito un possibile ruolo della vitamina D nella modulazione dei fenomeni riproduttivi in entrambi i sessi [3], oltre che nella conduzione della gravidanza e, addirittura, la lattazione [4].

Focus sulla vitamina D

La vitamina D (colicalciferolo) è un proormone metabolicamente inattivo la cui principale sintesi avviene a livello cutaneo dal 7-deidrocolesterolo, sotto l’influenza delle radiazioni solari UVB. Tale meccanismo di produzione risulta fortemente correlato, pertanto, all’intensità dei raggi ultravioletti, all’esposizione solare individuale, alle variazioni stagionali e alle diverse latitudini [1]. Affinché possa espletare le sue varie funzioni all’interno dell’organismo, il colicalciferolo viene attivato in calcitriolo a seguito di una prima idrossilazione in posizione 25 a livello epatico (25-OH vitamina D o calcidiolo, che dosiamo a livello ematico come indicatore della concentrazione di vitamina D) e una seconda idrossilazione in posizione 1 (1,25-OH vitamina D) operata a livello renale.

L’enzima responsabile di questa seconda reazione chimica, l’1-a-idrossilasi, maggiormente espresso nel tubulo prossimale, è anche presente a livello placentare, endometriale, ovarico, prostatico, mammario. In tali tessuti il calcitriolo svolge un’azione autocrina e paracrina, indicando un effetto diretto su tali organi bersaglio “extrascheletrici” [1,3].

Vitamina D e fertilità

La correlazione tra i livelli sierici di vitamina D e la fertilità è un tema recentemente affrontato dalla letteratura internazionale. Tale associazione nasce da studi epidemiologici che hanno dimostrato come nei Paesi nordici si assista a una variazione stagionale del tasso di gravidanze con un picco nelle stagioni estive di concerto con il concomitante incremento dei valori di calcidiolo [3], all’osservazione dell’aumento di calcitriolo durante la gravidanza, fino al riscontro di livelli sierici di 25-OH vitamina D <20 ng/mL in soggetti infertili [4,5].

Effetti sulla fertilità femminile

I VDR espressi a livello ovarico, prevalentemente dalle cellule della granulosa, indicano un chiaro ruolo della vitamina D sulla steroidogenesi, stimolando la produzione di estrogeni e progesterone e, addirittura, potenziando l’effetto delle aromatasi il cui compito è quello della conversione di androgeni in estrogeni. In studi condotti in vivo su modelli murini, a seguito del silenziamento dei geni dei VRD e delle 1-a-idrossilasi si sono osservati effetti quali infertilità, ipoplasia uterina, calo estroprogestinico con picco di FSH e LH [3]. La vitamina D sembra anche avere una correlazione con l’ormone anti-mülleriano (AMH), importante marker di riserva ovarica [5].

L’azione del calcitriolo si esplica anche a livello endometriale attraverso un duplice meccanismo: la presenza di VDR e di 1-a-idrossilasi. A tale livello pare che esso agisca sull’espressione del gene HOXA10, fondamentale nel meccanismo di impianto embrionale [6].

Ulteriori correlazioni nascono da diversi studi che comparano donne con diversi livelli sierici di 25-OH vitamina D. In particolare, i risultati mostrano che rispetto a donne con valori sierici più bassi, le donne con valori sierici normali di calcidiolo ottenevano, nel corso della vita, un numero maggiore di gravidanze, un numero maggiore di parti con prole nata viva e una netta diminuzione di aborti spontanei nel primo trimestre [4].

Ancora, basse concentrazioni di vitamina D sono state riscontrate in donne affette da sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) ed endometriosi, patologie che notoriamente interferiscono con il potere fertile della donna [5].

Anche in corso di gestazione la vitamina D ha un ruolo. Questa, prodotta a livello placentare, stimolerebbe la secrezione di ormoni sessuali, la placentazione fino, addirittura, alla maturazione polmonare fetale. Preverrebbe anche l’insorgenza di preeclampsia, grazie all’azione stabilizzante sull’endotelio [4].

Effetti sulla fertilità maschile

Anche nell’apparato riproduttivo maschile è presente una vasta espressione di VDR: nelle cellule del Sertoli, nelle cellule germinali, negli spermatozoi (in particolare nella regione acrosomiale e del collo) e nell’epitelio che riveste il tratto riproduttivo maschile. A ciò si aggiunga che le cellule somatiche e germinali testicolari sono in grado di sintetizzare e degradare localmente la vitamina D, permettendo a questa stessa di svolgere un’azione autocrina e paracrina e, dunque, suggerendo un ruolo regolatrice di quest’ultima a livello testicolare che si riflette sulla fertilità maschile.

Anche nel maschio il calcitriolo agisce potenziando l’azione delle aromatasi che permettono il mantenimento di livelli soddisfacenti di estradiolo [2].

Un’ulteriore azione risulta essere diretta sulla motilità degli spermatozoi, probabilmente tramite l’aumento delle concentrazioni di calcio intracellulare, così come sulla loro attività acrosomiale [7].

Esperimenti su modelli murini hanno mostrato come il silenziamento genico della l’1-a-idrossilasi correlasse con diverse anomalie istologiche testicolari, diminuzione della conta e della motilità spermatica, anomalie degenerative delle cellule di Leydig, fino all’induzione di ipogonadismo ipergonadotropo. A seguito della correzione dei valori di calcitriolo, si è osservato un netto miglioramento della funzione testicolare.

La vitamina D agirebbe, infine, anche sui livelli sierici di testosterone e di SHBG (globuline leganti gli ormoni sessuali) e sarebbe correlata a un aumentato rischio di frammentazione del DNA spermatico (teratospermìa) [2].

Conclusioni

Sebbene non vi sia un parere univoco rispetto al meccanismo di azione della vitamina D sulla fertilità maschile e femminile, è possibile affermare che bassi livelli della stessa correlano con un maggiore rischio di infertilità. Ciò potrebbe essere dovuto alle possibili patologie correlate al deficit di vitamina D, come infezioni, PCOS, endometriosi, condizioni neoplastiche che inficiano le capacità riproduttive; così come a un’azione diretta che la vitamina D svolgerebbe sull’apparato riproduttore maschile e femminile, attraverso la regolazione del calcio intracitoplasmatico e attraverso gli effetti pleiotropici e genomici del calcitriolo.

In conclusione, è sempre opportuno e raccomandato mantenere adeguati livelli sierici di calcidiolo >20 ng/ml [8].

Bibliografia

  1. Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effects. Physiol Rev 2016 Jan;96(1):365-408.
  2. Canguven O, Al Malki AH. Vitamin D and male erectile function: an updated review. World J Mens Health 2021 Jan;39(1):31-37.
  3. Muscogiuri G, Altieri B, de Angelis C, et al. Shedding new light on female fertility: The role of vitamin D. Rev Endocr Metab Disord 2017 Sep;18(3):273-83.
  4. Pilz S, Zittermann A, Obeid R, et al. The role of vitamin D in fertility and during pregnancy and lactation: a review of clinical data. Int J Environ Res Public Health 2018;15(10):2241.
  5. Arslan S, Akdevelioğlu Y. The relationship between female reproductive functions and vitamin D. J Am Coll Nutr 2018 Aug;37(6):546-51.
  6. Cermisoni GC, Alteri A, Corti L, et al. Vitamin D and endometrium: a systematic review of a neglected area of research. Int J Mol Sci 2018 Aug 8;19(8):2320.
  7. Arab A, Hadi A, Moosavian SP,et al. The association between serum vitamin D, fertility and semen quality: A systematic review and meta-analysis. Int J Surg 2019 Nov;71:101-109.
  8. Cesareo R, Attanasio R, Caputo M, et al. Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME) and Italian Chapter of the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Position Statement: Clinical Management of Vitamin D Deficiency in Adults. Nutrients 2018 Apr 27;10(5):546.

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