Comorbilità femminili, infertilità e trattamenti di procreazione medicalmente assistita

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Comorbilità femminili, infertilità e trattamenti di procreazione medicalmente assistita

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Rispetto a una donna fertile di pari età, una donna affetta da infertilità ha un aumentato rischio di presentare anche altre patologie associate, definite come comorbilità. Tra queste si riconoscono più frequentemente l’insulino-resistenza, l’obesità, le malattie autoimmuni, i disturbi ansioso-depressivi. Un corretto inquadramento della paziente infertile anche per quanto riguarda l’eventuale presenza di comorbilità è pertanto raccomandato, sia per la cura e il supporto dello stato di salute generale della paziente sia per gli effetti favorevoli che i trattamenti di tali comorbilità possono avere sulla prognosi della procreazione medicalmente assistita (PMA).

Insulino-resistenza

L’insulino-resistenza è in genere definita in base a un valore ≥2,57 all’indice di Homeostasis Model Assessment (HOMA), calcolato dividendo per 22,5 il prodotto del valore di insulina a digiuno per il valore di glicemia a digiuno, secondo la formula HOMA = (Insulinemia a digiuno x Glicemia a digiuno)/22,5. Frequentemente associata a sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) o obesità, l’insulino-resistenza è una condizione prevalente anche in donne infertili non affette da PCOS e normopeso, spesso in presenza di altri sospetti clinici o fattori di rischio quali abortività ricorrente o familiarità per diabete. In considerazione del riscontro di un ruolo fisiopatologico dell’insulina nel processo ovulatorio e nella steroidogenesi [1], l’insulino-resistenza rappresenta una condizione meritevole di approfondimento nella paziente infertile. Nel contesto della PMA, l’insulino-resistenza è stata infatti associata – anche in donne senza diagnosi di PCOS e normopeso – ad aumentato fabbisogno di gonadotropine per la stimolazione ovarica [2] e ad aumentato rischio di aborto [3,4]. La terapia dell’insulino-resistenza si basa sulla modificazione sostanziale dello stile di vita, atta a ottenere un calo del 5-10% circa del peso corporeo se sovrappeso, e basata su un’attività fisica moderatamente intensa di almeno 30 minuti al giorno associata a una dieta con basso introito di grassi saturi o trans, colesterolo e zuccheri semplici; è inoltre possibile considerare l’eventuale aggiunta di terapia con metformina [5].

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Obesità

L’obesità è definita dalla presenza di un indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) ≥30, calcolato dividendo il peso in kg per il quadrato dell’altezza in metri secondo la formula BMI = kg/m2. I meccanismi fisiopatologici che sottendono all’associazione tra obesità e infertilità sono l’insulino-resistenza, l’iperandrogenismo, l’iperglicemia, l’infiammazione cronica, nonché la frequente presenza concomitante di PCOS [6]. Inoltre, donne affette da obesità e PCOS presentano alterazioni nel microbioma intestinale per le quali sono state descritte anche associazioni con l’infertilità [7,8]). Da un punto di vista clinico, la presenza di obesità in una donna infertile riduce i tassi di gravidanza clinica e aumenta il suo rischio di aborto spontaneo precoce, aborto tardivo, complicanze ostetriche e anomalie congenite [9] globalmente conducendo a una riduzione del tasso di nati vivi dopo trattamenti di procreazione medicalmente assistita [10]. La terapia dell’obesità si basa sulla modificazione sostanziale dello stile di vita atta a ottenere il calo ponderale desiderato (spesso maggiore del 10% e fino al 30% del peso corporeo) mediante attività fisica associata a una dieta di 800-1200 kCal/die circa [11] e sull’eventuale aggiunta di terapia con metformina o – più recentemente – liraglutide [12].

Patologie autoimmuni

Una aumentata prevalenza di autoimmunità tiroidea e ipotiroidismo subclinico è stata riportata tra le donne infertili paragonate alla popolazione fertile e lo screening dei livelli di TSH è pertanto divenuto pratica clinica nella diagnostica sulla donna infertile. Per altre comorbilità autoimmuni al di fuori di quella tiroidea, è stata riportata un’associazione tra lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, celiachia, sindrome di sjögren, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale e la presenza di endometriosi [13] e in particolare di endometriosi di III o IV stadio [14]. Indagini adeguate all’identificazione di queste patologie nelle pazienti affette da endometriosi e infertilità appaiono pertanto indicate, ai fini dell’eventuale trattamento della comorbilità e dell’ottenimento di un controllo ottimale dell’eventuale patologia autoimmune durante la ricerca di prole [15].

Una seconda categoria distinta di pazienti in questo contesto è rappresentata dalle pazienti con fallimento ricorrente di impianto, nelle quali è stata descritta un’aumentata incidenza di positività per anticorpi anti-fosfolipidi tra cui anticorpi anticardiolipina IgG, anti-beta2 glicoproteina IgA, antifosfatidilglicerolo IgG e IgM [16]. La presenza di anticorpi antifosfolipidi rappresenta un’indicazione alla profilassi anticoagulante durante i trattamenti di procreazione medicalmente assistita per incrementarne la sicurezza e i tassi di successo [17]. Lo screening per la ricerca di anticorpi fosfolipidi è pertanto indicato nelle pazienti con fallimento ricorrente di impianto. Secondo alcuni autori, tale screening è indicato anche nella popolazione generale di pazienti candidate a procreazione medicalmente assistita [16].

Ansia e depressione

Gli studi sinora eseguiti hanno descritto una aumentata incidenza di depressione e ansia nelle pazienti affette da infertilità [18]. Questa incidenza è inoltre ulteriormente aumentata in caso di contemporanea presenza di obesità o PCOS in associazione all’infertilità [19]). Alcuni studi hanno inoltre identificato gli stati di stress/depressione preesistenti al trattamento essere associati a una modesta ma significativa riduzione della prognosi della procreazione medicalmente assistita [20,21]. Un adeguato supporto psicologico o psichiatrico è pertanto indicato nel management della paziente infertile, ai fini di alleviare il distress associato alla diagnosi di infertilità, ridurre il tasso di abbandono dei trattamenti e potenzialmente migliorarne l’outcome. In alcuni casi, laddove venisse individuata l’indicazione a una terapia farmacologica per gli stati di ansia o depressione, è necessario rassicurare la paziente che questa non è dimostrata interferire con la fertilità e può pertanto essere intrapresa anche durante i percorsi di PMA.

Conclusioni

L’identificazione e il trattamento di eventuali comorbilità nella paziente infertile possono condurre a un miglioramento della prognosi dei trattamenti di procreazione medicalmente assistita, a una maggiore sicurezza dei trattamenti stessi e a un beneficio in termini di stato di salute generale della paziente nel medio e lungo termine.

Consigli pratici

  • Nella paziente infertile con sospetto clinico o fattori di rischio per insulino-resistenza (obesità, PCOS, familiarità per diabete, abortività ricorrente) sono indicati lo screening e l’eventuale trattamento dell’iperinsulinemia.
  • Nella paziente infertile affetta da obesità, il calo ponderale è un intervento prioritario durante il periodo di ricerca prole e può basarsi oltre che sulle norme dietetico-comportamentali anche su trattamenti farmacologici (metformina, eventualmente in associazione a liraglutide).
  • Nella paziente infertile con diagnosi di endometriosi è attesa una aumentata incidenza di patologie autoimmuni delle quali, laddove presenti, è indicato ottenere un controllo ottimale prima dei trattamenti di procreazione medicalmente assistita.
  • Nelle pazienti con fallimento ricorrente di impianto è indicato lo screening della ricerca di anticorpi antifosfolipidi, che rappresentano se presenti un’indicazione a una profilassi antitrombotica durante la procreazione medicalmente assistita e la gravidanza.
  • In considerazione del distress psicologico legato alla diagnosi di infertilità e all’aumentato rischio di ansia e depressione descritto, appare indicato fornire alle pazienti infertili la possibilità di ricorrere a una valutazione e a un eventuale supporto psicologico/psichiatrico.

Bibliografia

  1. Sekulovski N, Whorton AE, Shi M, et al. Periovulatory insulin signaling is essential for ovulation, granulosa cell differentiation, and female fertility. FASEB J 2020 Feb;34(2):2376-91.
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  3. Tian L, Shen H, Lu Q, et al. Insulin resistance increases the risk of spontaneous abortion after assisted reproduction technology treatment. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(4):1430-3.
  4. Craig LB, Ke RW, Kutteh WH. Increased prevalence of insulin resistance in women with a history of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2002;78(3):487-90.
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  6. Medenica S, Spoltore ME, Ormazabal P, et al. Female infertility in the era of obesity: The clash of two pandemics or inevitable consequence? Clin Endocrinol (Oxf) 2022 doi: 10.1111/cen.14785.
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  9. Marchi J, Berg M, Dencker A, et al. Risks associated with obesity in pregnancy, for the mother and baby: a systematic review of reviews. Obes Rev 2015;16(8):621-38.
  10. Sermondade N, Huberlant S, Bourhis-Lefebvre V, et al. Female obesity is negatively associated with live birth rate following IVF: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2019;25(4):439-51.
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  18. Hanson B, Johnstone E, Dorais J, et al. Female infertility, infertility-associated diagnoses, and comorbidities: a review. J Assist Reprod Genet 2017;34(2):167-77.
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  20. Purewal S, Chapman SCE, van den Akker OBA. A systematic review and meta-analysis of psychological predictors of successful assisted reproductive technologies. BMC Res Notes 2017 Dec 7;10(1):711.
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