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Cause di fallimenti ricorrenti nell’impianto

Parere degli esperti

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Cause di fallimenti ricorrenti nell’impianto
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

Nonostante i numerosi traguardi raggiunti nell’ambito delle tecniche di fecondazione assistita, le percentuali d’impianto per embrione trasferito risultano ad oggi inferiori alle attese.

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Recenti studi indicano come, per molte coppie, il fattore limitante per ottenere la gravidanza sia proprio legato all’impianto, governato da meccanismi non ancora del tutto noti, che vede come principali attori un endometrio recettivo, un embrione funzionale e un dialogo sincronizzato tra essi [1].

È stato ipotizzato che il trattamento ormonale per l’induzione dell’ovulazione possa influenzare la morfologia dell’endometrio e la sua recettività [2], e tale ipotesi troverebbe conferma nelle alte percentuali di successo, in termini di percentuali di gravidanze e d’impianto, riscontrate nei programmi di ovodonazione anche nel caso in cui le riceventi siano donne in età avanzata.

Vi è un generale consenso a parlare di recurrent implantation failure (RIF) ovvero “fallimenti ripetuti dell’impianto” di fronte a un numero ripetuto di tentativi (da 2 a 6) con uno o più embrioni di buona qualità senza che si ottenga la gravidanza [3].

Pertanto, in questa tipologia di pazienti, a dispetto di una buona risposta ormonale all’induzione dell’ovulazione, con embrioni di buona qualità e con uno spessore dell’endometrio ecograficamente soddisfacente, s’identifica nella recettività endometriale subottimale il fattore chiave nel fallimento dell’impianto.

Gli studi del settore hanno vagliato una serie di possibili cause e suggerito possibili soluzioni, nessuna delle quali ha trovato il pieno consenso della comunità scientifica.

Recentemente è stato proposto che provocare un insulto meccanico all’endometrio nel ciclo precedente al trattamento IVF o durante il ciclo di stimolazione ovarica aumenti le chance d’impianto in donne con RIF [4].

Studi precedenti dimostrano, infatti, come la manipolazione meccanica dell’endometrio, indotta oppure attraverso biopsia (scratch) o isteroscopia, possa aumentare la recettività dell’endometrio.

Il meccanismo biologico alla base di quest’osservazione rimane ancora ignoto ma sono state avanzate possibili ipotesi:

  • l’insulto meccanico provocato nel ciclo precedente potrebbe indurre una decidualizzazione e quindi favorire l’impianto
  • l’insulto meccanico potrebbe modulare l’espressione genica di importanti fattori necessari per l’impianto come citochine, interleuchine, fattori di crescita e macrofagi considerati importanti ai fini dell’impianto [5,6] anche se purtroppo non è ancora dimostrato quali citochine siano indotte o represse dallo scratching e quali siano quelle che favoriscono l’impianto
  • la stimolazione ormonale, utilizzata per indurre la crescita follicolare multipla, potrebbe indurre una precoce maturazione dell’endometrio rendendolo poco idoneo all’impianto.

Lo scratching meccanico, effettuato nel ciclo precedente, avrebbe proprio come effetto quello di ritardare la maturazione dell’endometrio “sincronizzandolo” con l’embrione al momento del transfer [7]

Gli studi molecolari condotti sull’argomento non giocano però a favore di questa ipotesi; l’analisi dell’espressione genica dell’endometrio rivela, infatti, come la stimolazione ormonale induca un ritardo genomico di 2 giorni in molti gruppi di geni, con potenziali implicazioni cliniche [8]

A tal proposito appaiono promettenti gli studi effettuati dal gruppo del prof. Simon (Spagna) che ha individuato un pannello di geni la cui espressione consente di individuare il periodo più idoneo all’impianto che, nelle pazienti con RIF, risulta essere in anticipo o in ritardo rispetto alle attese in modo da eseguire il trasferimento degli embrioni nel momento in cui l’endometrio ha la massima recettività [9].

È stato ipotizzato che la trombofilia, ereditata o acquisita, possa essere associata sia all’aborto ricorrente sia ai fallimenti ricorrenti nell’impianto, assumendo che un’alterazione del flusso sanguigno all’endometrio o alla placenta possa influenzare la recettività endometriale nel primo caso o provocare l’aborto nel secondo [10].

Numerosi sono stati gli studi dedicati all’argomento nell’ultimo decennio, caratterizzati però da dati clinici variabili ed eterogenei e il ruolo di una terapia adiuvante con eparina non è stato ancora adeguatamente valutato [11].

Emerge tuttavia che i disordini protrombotici prevalgono nelle pazienti che presentano fallimenti ripetuti rispetto ai gruppi di controllo e quindi possano trarre beneficio dal trattamento con eparina [11].

Placido Borzì – Ambulatorio Infertilità di Coppia – Clinica Ostetrica Ginecologica – Azienda Ospedaliero Universitaria di Ferrara

Bibliografia

  1. Simon C, Martin JC, Pellicer A. Paracrine regulators of implantation. Bailliere Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000;14:815-26.
  2. Thomas K, Thomson AJ, Sephton V, et al. The effect of gonadotrophic stimulation on integrin expression in the endometrium. Hum Reprod 2002;17:63-8.
  3. Tan BK, Vandekerckhove P, Kennedy R, Keay SD. Investigation and current management of recurrent IVF treatment failure in the UK. BJOG 2005;112:773-80.
  4. Barash A, Dekel N, Fieldust S, et al. Local Injury to the endometrium doubles the incidence of successful pregnancies in patients undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 2003;79:1317-22.
  5. Gnainsky Y, Granot I, Aldo PB, et al. Local injury of the endometrium induces an inflammatory response that promotes successful implantation. Fertil Steril 2010;94:2030-6.
  6. Mirkin S, Arsla M, Churicov D, et al. In search of candidates genes critically expressed in the human endometrium during the window of implantation. Human Reprod 2005;20:2104-17.
  7. Li R, Hao G. Local injury to the endometrium: its effect on implantation. Curr Opin Obstet Gynecol 2009;21:236.9.
  8. Horcajadas JA, Minguez P, Dopazo J, et al. Controlled ovarian stimulation induces a functional genomic delay of the endometrium with potential clinical implications. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4500-10.
  9. Ruiz-Alonso M, Blesa D, Díaz-Gimeno P, et al. The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertil Steril 2013;100:818-24.
  10. Grandone E, Colaizzo D, Lo Bue A, et al. Inherited trombophilia and in vitro fertilization implantation failure. Fertil Steril 2001;76:201-2.
  11. Seshadri S, Sunkara K, Khalaf T, et al. Effect of heparin on the outcome of IVF treatment: a systematic review and meta analysis. Reprod Biomed Online 2012;25:572-84.