Autoimmunità, terapie correlate e fertilità

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Autoimmunità, terapie correlate e fertilità

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L’infertilità, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), è l’incapacità di concepire dopo 12 mesi di rapporti regolari non protetti.

Numerosi sono i fattori che possono determinare infertilità negli affetti da patologie autoimmunitarie sistemiche. I disturbi autoimmunitari più facilmente riscontrabili nella donna in epoca fertile sono la patologia autoimmunitaria tiroidea, l’endometriosi (caratterizzata da una componente di disfunzione del sistema autoimmune), la celiachia, malattie sistemiche come il lupus eritematoso sistemico (LES), la sindrome di Sjögren (SS), le malattie infiammatorie intestinali (IBD), la sclerosi multipla (MS), la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS) e le malattie reumatologiche di cui è capostipite l’artrite reumatoide (AR) [1].

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Rispetto alla popolazione generale, le donne affette da patologie autoimmunitarie sistemiche risultano avere meno figli e spesso la loro volontà di costruirsi una famiglia, come desiderata, rimane disillusa [2]. A conferma, si osserva una prevalenza di patologie autoimmuni più elevata nella popolazione infertile rispetto alla popolazione generale [3], così come è noto che in presenza di determinate malattie come LES e sindrome APS vi è un maggiore rischio di infertilità e patologie della gravidanza, con ripercussioni sul versante sia materno che fetale [4-6].

L’autoimmunità nella persona infertile potrebbe inoltre influire a livello della fertilizzazione ovocitaria, nell’impianto e nella corretta placentazione. Già in stadi molto precoci di malattia, in determinati disturbi autoimmunitari si osservano una ridotta fertilità e un’aumentata incidenza di aborto [7]. Questo tipo di associazione non stupisce dal momento che molte cause di infertilità femminile sono state poste in relazione con meccanismi di autoimmunità.

Pur in mancanza di studi scientifici capaci di produrre evidenze solide, la patologia autoimmunitaria tiroidea è ritenuta capace di impattare negativamente sulla fertilità, da sola, o in associazione, come spesso accade, con la malattia endometriosica, la celiachia e la policistosi ovarica [8]. In categorie di pazienti affette da LES e/o APS, i pochi studi che sono andati a indagare concretamente gli indici di fertilità comunemente utilizzati (come l’ormone antimulleriano [AMH] o la conta follicolare ecografica [AFC]) non hanno evidenziato un impatto concreto diretto di tali affezioni sulla fertilità in sé [9-11].

Malattie particolarmente attive come la nefrite lupica o l’utilizzo di certi farmaci immunosoppressori, come l’agente alchilante ciclofosfamide (CYC), possono causare irregolarità mestruali o insufficienza ovarica precoce (POI).

Non mancano osservazioni che nell’artrite reumatoide (AR), ovvero patologia infiammatoria multisistemica caratterizzata dal coinvolgimento di articolazioni, muscoli e talora organi, vi sia talvolta un’alterazione della funzionalità sessuale oltre che, generalmente, un impatto negativo sulla sfera psicologica, sino a quadri depressivi, determinando infine un calo del desiderio sessuale [12]. In uno studio prospettico di coorte condotto su 245 donne con artrite reumatoide e desiderose di prole, nel 42% dei casi la ricerca della gravidanza durava da più di 12 mesi e il tempo di ricerca attivo della gravidanza “time to pregnancy” aumentava in base all’attività di progressione della malattia e alle terapie in corso [13].

Il frequente ricorso della donna con disturbi autoimmuni a tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) pone, inoltre, nuove sfide per le preoccupazioni inerenti sia la possibilità di riacutizzazioni della malattia a seguito della terapia ormonale legata alla stimolazione ovarica controllata, sia per il noto rischio trombotico che accumuna molte di queste sindromi. La stimolazione ormonale può, infatti, sfociare nella sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) con elevata produzione di estradiolo, alterazione della permeabilità capillare con elevazione dell’ematocrito e dunque elevato rischio trombotico per la paziente [14]. Al fine di escludere il rischio di OHSS, che potrebbe determinare pericolose riacutizzazioni e fatali trombosi, viene suggerita la segmentazione del ciclo di PMA, ovvero di procedere con la stimolazione ovarica controllata, il prelievo chirurgico degli ovociti e successivo congelamento ovocitario e/o embrionario [15], procedendo al trasferimento embrionario in un secondo momento.

I farmaci comunemente impiegati nelle patologie autoimmunitarie sistemiche potrebbero ridurre in modo transitorio o permanente la fertilità, interferendo con l’ovulazione, alterando la riserva ovarica, ostacolando la funzione endocrina dell’asse ipofisi-ipotalamo-ovaio o aumentando il rischio di aborto spontaneo o parto prematuro.

Potenzialmente tutti i farmaci utilizzati nel trattamento di patologie autoimmuni possono interferire sul concepimento, sullo sviluppo fetale, sulla gravidanza e sull’allattamento al seno. Vari autori hanno riassunto i dati disponibili della letteratura su alcuni tra gli antinfiammatori, gli immunosoppressori e i farmaci anticoagulanti più utilizzati in reumatologia e nelle patologie autoimmunitarie sistemiche [2,15,16]. La maggior parte dei dati sull’impatto delle terapie antireumatiche sulla fertilità derivano da studi osservazionali privi di un gruppo di controllo (dotati quindi di limitata evidenza scientifica), mentre per alcuni farmaci sono disponibili solo studi condotti su animali [2,16].

  • Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): inibendo l’enzima ciclo-ossigenasi (COX) 1 e 2, i FANS, non alterando i parametri di riserva ovarica di per sé, possono determinare unicamente un’infertilità, oggigiorno considerata temporanea.
  • Glucocorticoidi: i glucocorticoidi endogeni sono fondamentali nell’asse riproduttivo e il loro uso esogeno potrebbe minacciare la fertilità, compromettendo il delicato equilibrio ipotalamo-ipofisi-gonadico (HPO) e inoltre innescando l’apoptosi delle cellule ovariche [17]. La somministrazione esogena di glucocorticoidi può determinare una alterazione del delicato equilibrio LH-FSH (gli ormoni prodotti dalla ghiandola ipofisi che vanno ad agire sull’ovaio, influenzando il ciclo mestruale e l’ovulazione) in corso di ciclo ovarico, inibendo l’ovulazione e impattando sulla fertilità [18]. Studi osservazionali hanno evidenziato che la terapia glucocorticoide può impattare sulla coagulazione determinando allungamento dei tempi di coagulazione, in particolare della aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivata) con possibili irregolarità mestruali in pazienti affetti da AR e LES, rispettivamente [13,19].
  • Farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD): classe di farmaci, non correlati chimicamente tra loro, che presentano una comune azione nel ridurre la progressione dell’artrite reumatoide; questi farmaci si differenziano dai FANS e dai corticosteroidi, che agiscono sul processo infiammatorio ma non hanno effetto sulle cause scatenanti. I DMARD, sebbene prendano il nome di antireumatici, risultano utili per la cura di altre malattie, come il LES, il morbo di Crohn, la miastenia gravis, la porpora trombocitopenica idiopatica e talvolta nell’artrosi.
    • Idrossiclorochina (HCQ): non sono stati evidenziati effetti negativi sulla fertilità della donna fertile, e non risulta teratogena. Il suo uso è concesso peri-concezionalmente e in gravidanza nelle pazienti affette da LES, quando ovviamente i benefici superano i relativi rischi [20].
    • Sulfasalazina: non sono evidenziati effetti negativi sulla fertilità della donna in corso di trattamento [13].
    • Metotrexato (MTX): l’impatto del MTX sulla fertilità femminile sembra dipendere da dosaggio, durata della terapia e durata dell’intervallo senza trattamento tra sospensione del farmaco e concepimento. A dosi chemioterapiche invece non è escluso che MTX possa indurre insufficienza ovarica precoce e menopausa precoce [21,22]. L’uso di MTX durante la gravidanza comporta un rischio maggiore di malformazioni congenite (teratogenicità), restrizione di crescita intrauterina (IUGR) e aborto spontaneo, che incidono sulla fertilità [23]. Le guide attuali suggeriscono che MTX vada sospeso da 1 a 3 mesi prima del concepimento [24].
    • Azatioprina (AZT): l’evidenza riguardo l’effetto dell’azatioprina sul sistema riproduttivo è limitata, comunque non sembra in grado da sola di impattare sulla fertilità e quindi il suo uso è considerato compatibile con il momento peri-concezionale e conseguentemente con la gravidanza [24,25].
    • Inibitori della calcineurina: l’uso di questi farmaci nelle pazienti con LES non ha dimostrato effetti negativi dal punto della riserva ovarica, come dimostrato dall’analisi dei valori di AMH in corso di utilizzo [25]. In quanto non teratogenici, non è necessaria la sospensione di ciclosporina o tacrolimus se si è in cerca di gravidanza [24].
  • Ciclofosfamide (CYC): il CYC è un agente chemioterapico alchilante spesso necessario per ottenere la remissione durante riacutizzazioni di malattia grave, come nella nefrite lupica, nel LES con sintomi neuropsichiatrici e in certe vasculiti. In particolare, a livello della gonade femminile, inducendo l’apoptosi a livello delle cellule della granulosa e a livello ovocitario, può determinarsi un esaurimento prematuro dei follicoli e insufficienza ovarica con effetti correlati all’età di esposizione, durata di trattamento e dosaggio totale [26]. Le raccomandazioni europee suggeriscono di usare CYC nelle malattie reumatiche solo se strettamente necessario, alla dose minima efficace per indurre la remissione [19]. Analogamente al MTX, la riconosciuta teratogenicità di CYC impone la sua sospensione prima di pianificare una gravidanza [24].
  • Micofenolato mofetile (MMF): tale farmaco ha le stesse indicazioni cliniche di CYC nelle gravi riacutizzazioni del LES, ma risulta dotato di un miglior profilo di sicurezza e privo di impatto negativo sulla fertilità. Essendo estremamente teratogenico, MMF dovrebbe essere sospeso un mese e mezzo prima della gravidanza [24].
  • Farmaci antireumatici modificanti la malattia di tipo biologico (bDMARD): gli agenti biologici, ovvero anticorpi monoclonali, con bersagli specifici sviluppati in laboratorio, hanno rivoluzionato la gestione dei pazienti affetti da malattie reumatologiche, ampliando notevolmente le alternative di trattamento e permettendo la diminuzione dell’utilizzo di alcuni farmaci, e in particolare di quelli gravati da basso profilo di sicurezza. I bDMARD, rispetto ai convenzionali DMARD, inducono una remissione stabile della malattia in un numero più alto di pazienti e spesso sono più efficaci nel prevenire riacutizzazioni di malattia [27]. Mancano prove sull’impatto dei bDMARD sulla fertilità, tuttavia nessuna riduzione della fecondità, ovvero il numero medio di figli per donna, è stata osservata in pazienti di sesso femminile esposti a questi agenti [28,29]. Sembra che i bDMARD, ad eccezione di rituximab, anakinra, tocilizumab, abatacept, belimumab e ustekinumab, per i quali mancano ancora dati sufficienti al riguardo, non siano teratogeni e quindi possano essere proseguiti sin dalla ricerca attiva della gravidanza [24]. Se vi è desiderio di gravidanza, dimostrato che la discontinuità terapeutica può comportare un chiaro rischio di riacutizzazione di malattia, come soluzione terapeutica è corretto optare in prima battuta per i bDMARD non controindicati in gravidanza, tra cui TNF-alfa, etanercept e certolizumab [24], caratterizzati inoltre da basso passaggio transplacentare [30,31].

L’attività di malattia nel LES è uno dei più importanti fattori predittivi dell’esito della gravidanza. Alti livelli di attività nei mesi antecedenti al concepimento aumentano il rischio di perdere la gravidanza di 4 volte [32] e raddoppiano il rischio di parto pretermine; elevati dsDNA e ipocomplementemia (entrambi correlati al livello di attività della malattia) sono associati al rischio di parto pretermine [33].

Per concludere risulta quindi fondamentale il momento in cui si decide di intraprendere un disegno riproduttivo nella paziente autoimmune ed eventualmente la sua aderenza terapeutica ai regimi immunomodulanti prescritti.

Come raccomandato dalle linee guida EULAR (Lega Europea contro le Malattie Reumatologiche) le pazienti affette da quadri conclamati di malattia autoimmunitaria dovrebbero ricevere con largo anticipo un adeguato counselling riguardo la fertilità, il rischio relativo alla propria malattia, oltre che relativo ai farmaci in precedenza e attualmente impiegati, col fine di adottare la miglior strategia per una gravidanza non patologica, pianificando per tempo un disegno riproduttivo efficace ed eventualmente l’aderenza terapeutica ai regimi immunomodulanti prescritti [20]. Rimane raccomandato pianificare la ricerca attiva di gravidanza in un contesto di remissione clinica della malattia autoimmunitaria senza che si stiano assumendo terapia ovviamente teratogeniche.

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