AMH: fattori che influenzano i livelli plasmatici

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AMH: fattori che influenzano i livelli plasmatici

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L’ormone anti-mülleriano (AMH) è stato scoperto nel 1947 e fino al 2002 la sua funzione era relegata agli effetti sulla regressione in fase embrionale del dotto di Müller destinato a formare i genitali interni femminili. In particolare, nell’embrione maschio verso l’ottava settimana di gestazione avviene l’espressione del gene SRY sul cromosoma Y che differenzia le gonadi in testicoli; le cellule del Sertoli testicolari iniziano quindi la produzione di AMH che determina la scomparsa di utero, tube e parte alta della vagina. Nell’embrione femminile questo processo non si verifica determinando così la permanenza degli organi genitali interni della donna.

Il gene formato da 2750 basi che codifica questa glicoproteina si trova sul braccio corto del cromosoma 19 [1]. Anche i soggetti di sesso femminile producono però questa sostanza; in particolare sono le cellule della granulosa dei follicoli preantrali e antrali che la sintetizzano [2].

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 I valori di AMH sono sotto la soglia di rilevabilità nel 54% dei neonati per risalire a una media di 15 pmol/litro (equivalenti a 6,6 ng/ml) a tre mesi di vita; dall’età prepubere ai 15 anni si raggiungono i valori massimi che rimangono stabili fino ai 25 anni (con una media di 19,9 pmol/litro equivalenti a 8,8 ng/ml) cominciando poi a decrescere in relazione alla diminuzione del pool ovocitario antrale. Se in età giovanile le variazioni intersoggettive sono minime, col progredire dell’età si evidenziano vistose differenze fra i soggetti; a partire dai 34 anni le differenze diventano evidenti. Sulla base di queste scoperte, in epoche recenti è stata verificata una correlazione diretta fra AMH circolante e numero di ovociti presenti nell’ovaio; questa proteina è diventata così l’indice più frequentemente usato per determinare la riserva ovarica nelle diverse età della donna e quindi il potenziale di fertilità femminile [3].

Questo biomarker offre indubbi vantaggi essendo meno intersoggettivo rispetto alla conta ecografica dei follicoli antrali (AFC) e risentendo meno delle fluttuazioni intergiornaliere e intermensili rispetto all’FSH. Già da molto tempo la maggior parte dei Centri di PMA (procreazione medicalmente assistita) utilizza i valori di AMH per la scelta dei dosaggi farmacologici nei cicli di induzione [4]. Alcuni fattori sembrano però influenzare i livelli plasmatici riducendo la sensibilità di questo biomarker: uno di questi è l’etnicità [5]. I dati devono essere corretti per età e per indice di massa corporea (BMI) perché le diverse etnie si differenziano vistosamente nell’età di ricerca prole e nelle abitudini alimentari. Inoltre, l’autoaffermazione di appartenenza spesso non è precisa e bisogna ricorre a marker informativi più oggettivi (AIM o ancestry informative markers).

Negli studi più numerosi sono stati riscontrati valori significativamente più alti nella popolazione caucasica almeno fino ai 35 anni d’età [6] ma anche valori più variabili legati al peso, al fumo o alla presenza di policistosi ovarica (PCOS). Le persone di origine africana hanno mediamente valori più bassi del 25% a parità di condizioni e risentono maggiormente dello stato di obesità anche dopo correzione per i fattori collegati all’emodiluizione per incremento della massa corporea [7]. Probabilmente l’iperinsulinemia reattiva al sovrappeso esercita un effetto inibitore sulle cellule della granulosa; la stessa leptina aumentata nell’obesità ha effetto sopprimente la produzione di AMH. Sebbene le donne con obesità e cicli regolari mostrino un tasso di gravidanze spontanee superiore alla media per età, le cose si complicano nei cicli stimolati non solo per la diminuzione dell’AMH ma anche per concomitanti alterazioni sull’asse FSH-LH-estradiolo e sulla durata della fase luteale [8]. Nella popolazione “east asian” (cinesi, giapponesi e ) i livelli di AMH sono tipicamente più alti rispetto alla popolazione caucasica fino ai 25 anni ma decrescono molto rapidamente dopo quell’età [9]. Altra storia è quella dei “south asian” (indiani, pachistani e bangladesi): queste popolazioni presentano infatti un’altissima incidenza di PCOS con valori nettamente elevati di AMH nell’età fertile, valori che statisticamente si moderano una volta effettuata la correzione per peso [10]. Tutte le variazioni fra donne caucasiche e donne asiatiche tendono a scomparire dopo i 40 anni. Le donne ispaniche si comportano come quelle di etnia africana, cioè con una diminuzione significativa dei valori che sfiora il 25%; a testimonianza dell’influenza dell’etnia sulla riserva ovarica, o almeno sull’espressività del marcatore AMH, si segnala che nelle donne ispaniche con ascendenza Maya la possibilità di trovare valori al di sotto della soglia di rilevabilità è 5 volte superiore rispetto alle caucasiche [11]. Le donne caraibiche e dell’America centrale non mostrano differenze significative rispetto alle ispaniche sudamericane o europee.

Oltre alle variazioni etniche, ci sono note variazioni di espressività dell’AMH nelle diverse situazioni patologiche. Nelle portatrici di X fragile per esempio l’alterazione dell’AMH è molto più significativa nelle donne caucasiche mentre nelle pazienti BCRA1-positive i valori sono bassi più nelle caucasiche e nelle afroamericane rispetto alle ispaniche. È ancora dibattuto se questi effetti siano indiretti, cioè legati alla senescenza ovarica più o meno precoce, o diretti sulla secrezione dell’AMH. Il fumo – altro fattore ambientale notoriamente legato negativamente alla secrezione di AMH – risulta essere decisamente più deleterio per le pazienti ispaniche o afroamericane [12]. Anche la carenza di vitamina D è associata a una riduzione dei valori di AMH e questa associazione è più evidente nella popolazione afroamericana; nella popolazione caucasica il deficit è spesso relativo e più legato a errati calcoli dei valori di riferimento che a carenza reale.

In conclusione, pur rimanendo l’età il fattore determinante di correlazione coi valori circolanti di AMH, evidenti variazioni sono state rilevate nelle diverse etnie e queste differenze devono essere prese in considerazione sul piano clinico sia nella scelta dei dosaggi farmacologici sia nelle indicazioni sulle pianificazioni riproduttive.

Bibliografia

  1. Cate RI, Mattaliano RJ, Hession C, et al. Isolation of the bovine and human genes for Müllerian inhibiting substance and expression of the human gene in animal cells. Cell 1986;45(5):685-
  2. Seifer DB, McLaughlin DT, Penzias AS, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist induced differences in granulosa cells cycle kinetics are associated with alterations in follicular fluid Müllerian inhibiting substance and androgen content. J Clin Endocrinol Metab 1993;76(3)711-
  3. Seifer DB, MacLaughlin DT, Christian BP, et al. Early follicular serum müllerian-inhibiting substance levels are associated with ovarian response during assisted reproductive technology cycles. Fertil Steril 2002;77(3):468-
  4. Nelson SM, Klein BM, Arce Comparison of antimüllerian hormone levels and antral follicle count as predictor of ovarian response to controlled ovarian stimulation in good-prognosis patients at individual fertility clinics in two multicenter trials. Fertil Steril 2014;12:114-22.
  5. Kotlyar AM, Seifer DB. Ethnicity/Race and age specific variations of serum AMH in women. Front Endocrinol 2021;11:1-6.
  6. Bleil ME, Gregorich SE, Adler NE, et al. Race/ethnic disparities in reproductive age:an examination of ovarian reserve estimates across four race/ethnic groups of healthy, regularly cycling women. Fertil Steril 2014;101(1):199-207.
  7. Bernardi LA, Carnethon MR ,de Chavez PJ, et al. Relationship between obesity and anti-Müllerian hormone in reproductive aged african american women. Obesity 2017;25(1):229-
  8. Oldfield AL, Kazemi M, Lujan ME. Impact of obesity on anti-Müllerian hormone leves in women of reproductive age. J Clin Med 2021;10:1-13.
  9. Nelson SM, Aijun S, Ling Q, et al. Ethnic discordance in serum anti Müllerian hormone in healthy women: a population study from China and Europe. Reprod BioMed Online 2019;40(3):461-
  10. Bhide P, Gudi A, Shah A, et al. Serum anti Müllerian hormone levels across different ethnic groups: a cross sectional study. Bjog 2015;122(12):1625-
  11. Kyweluk MA, Sievert II, Huicochea-Gomez I, et al. Variation in levels of AMH among Maya and non-Maya women in Campeche, Mexico. Am J Phys Anthropol 2018;167(2):282-
  12. Tal R, Seifer DB. Potential mechanisms for racial and ethnic differences in anti Müllerian hormone and ovarian reserve. Int J Endocrinol 2013;95(11):5003-
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