Perché l’acido folico è importante per la riproduzione?

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Perché l’acido folico è importante per la riproduzione?

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La vitamina B9, meglio conosciuta come acido folico o folina, è una vitamina idrosolubile che non accumulandosi nell’organismo deve essere assunta giornalmente con l’alimentazione. Nonostante il fabbisogno quotidiano di acido folico non sia altissimo questa è una vitamina indispensabile alla vita, in quanto partecipa alla sintesi del DNA e pertanto ai processi di riproduzione cellulare attiva degli organismi viventi. Tra le cellule che si riproducono con maggiore frequenza sono incluse quelle della pelle e i loro annessi, i globuli rossi ma soprattutto le cellule dell’embrione e del feto in via di sviluppo.

È noto che, dopo l’interazione tra i gameti alla fecondazione, si forma lo zigote, la prima cellula del nuovo individuo che inizia a replicarsi a ritmo vertiginoso dando vita, alla fine dello sviluppo, a un organismo fatto di tessuti e organi con miliardi di cellule.

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Acido folico e processo riproduttivo

Numerosi studi scientifici hanno accertato un ruolo preponderante dell’acido folico nell’assicurare un corretto processo riproduttivo. Già nel 1964 Bryan Hibbard, un giovane ginecologo di Liverpool, scoprì una relazione tra l’insufficienza di folati e un’alta incidenza di alcune malformazioni congenite del feto.

Acido folico e tubo neurale

Una decina d’anni più tardi emersero indicazioni di un nesso causale tra i difetti del tubo neurale del bambino noti come spina bifida e la carenza di acido folico in gravidanza. I bambini affetti da spina bifida spesso associata a meningocele, ipercefalia e microcefalia sono portatori di gravi disabilità e spesso non superano i due anni di vita. Studi successivi hanno chiaramente indicato che la somministrazione di acido folico nel periodo peri-concepimento riducono sensibilmente i rischi di malformazioni del tubo neurale.

Acido folico e sistema cardiovascolare

L’acido folico è un nutriente essenziale che svolge un ruolo importante anche nello sviluppo del sistema cardiovascolare. I difetti cardiaci congeniti sono tra le anomalie strutturali più frequenti che si presentano alla nascita e sono anche causa di mortalità perinatale e infantile. La tendenza attuale delle donne a rinviare la ricerca della gravidanza a un’età avanzata per motivi sia economici sia lavorativi ha portato a un incremento dei difetti cardiaci congeniti alla nascita del bambino. Nonostante attualmente questi possano essere risolti grazie alle moderne tecnologie diagnostiche cardiovascolari e di chirurgia cardiotoracica, risulta evidente l’importanza pratica di mettere in atto efficaci misure di prevenzione delle malattie coronariche nei nascituri. Numerosi studi degli ultimi decenni hanno accertato l’importanza di assumere acido folico o multivitaminici che lo contengono durante i periodi critici della formazione degli organi, in quanto questi possono contribuire a ridurre significativamente il rischio di malattie coronariche e in particolare dei difetti conotroncali e del setto ventricolare nei neonati.

Per molto tempo i dati disponibili da studi epidemiologici sull’associazione tra assunzione di acido folico durante la gravidanza e malattie coronariche sono risultati estremamente controversi. Alcuni autori infatti non hanno riscontrato alcuna associazione tra integrazione multivitaminica e difetti conotroncali o alcun effetto protettivo dell’acido folico sui difetti cardiaci nei bambini con sindrome di Down. Nel 2016 è stata pubblicata un’importante metanalisi che aveva lo scopo di valutare la correlazione tra l’assunzione in gravidanza di integratori multivitaminici a base di acido folico e il rischio di malattie coronariche e di indagare sulle possibili fonti di eterogeneità dei dati disponibili. I risultati di questa metanalisi basata su oltre 20 casi-controllo mostrò un chiaro legame tra l’acido folico assunto in gravidanza e una riduzione del 40% del rischio di difetti cardiaci congeniti nei neonati, confermando pertanto l’effetto preventivo dell’acido folico sulle malattie coronariche. Quest’analisi risultava inoltre coerente e compatibile con gran parte dei dati provenienti da casi-controllo individuali. Le fonti di eterogeneità dei dati risultarono fortemente correlate all’area geografica dei casi presi in esame che, con l’esclusione della popolazione nordamericana, erano fortemente presenti nelle popolazioni europee, ispaniche e cinesi. In queste ultime, tuttavia, le eterogeneità scomparivano dopo un lavoro di analisi stratificata sulla qualità della letteratura esaminata confermando la correlazione positiva tra acido folico e ridotto rischio di malformazioni cardiache congenite del neonato.

I processi metabolici della vitamina B9

Per meglio comprendere questi effetti positivi dell’acido folico è necessario esporre i processi metabolici che lo coinvolgono e che giocano un ruolo basilare nello sviluppo. L’acido folico è un co-fattore necessario alla metilazione dell’omocisteina la cui carenza può dare vita a una iperomocistinemia fortemente associata a difetti congeniti del cuore e del tubo neurale.

La metilazione è un processo biochimico universale in cui gruppi metilici della S-adenosilmetionina vengono aggiunti con legami covalenti a una serie di “target” molecolari come gli istoni e il DNA. La metilazione svolge un ruolo importante in due meccanismi di regolazione cellulare quali le modifiche epigenetiche e l’“imprinting”. Durante il processo di riproduzione, i due genomi parentali che si uniscono sono complementari ma non equivalenti. La metilazione contribuisce a determinarne le caratteristiche di complementarietà, regolando gli stadi più critici del processo riproduttivo dalla gametogenesi allo sviluppo precoce e tardivo dell’embrione.

Il ciclo del Carbonio1 è coinvolto nella metilazione e nella formazione di tre sostanze antiossidanti: l’ipotaurina, il glutatione e il Coenzima Q. Il ciclo del Carbonio1 lega i percorsi metabolici dell’acido folico e della metionina consentendo la formazione della metionina dall’omocisteina e la sintesi di S-adenosilmetionina che è il donatore universale di gruppi metilici nonché stabilizzante della catena del DNA. La causa più frequente di iperomocistinemia che si manifesta in mancanza di acido folico è il polimorfismo del gene metilene tetraidrofolato reduttasi (MTHFR), che codifica per l’enzima MTHFR che è cruciale per il metabolismo sia dell’acido folico sia dell’omocisteina. In particolare, numerosi studi hanno dimostrato che il polimorfismo MTHFR-677CT è significativamente correlato al rischio di difetti cardiaci congeniti e che la prole dei portatori di questo genotipo sono fortemente a rischio per tali patologie. Inoltre, è stato dimostrato che questo genotipo mutato crea un effetto sinergico tra la mancanza di acido folico e il manifestarsi dei difetti cardiaci. Da tali evidenze scientifiche risulta palese l’importanza di una diagnosi precoce della presenza di questa mutazione in donne che decidono di iniziare una gravidanza ai fini di poter intervenire preventivamente con trattamenti specifici e ridurre il rischio di malformazioni e/o mortalità neonatali.

Acido folico, fertilità e PMA

Recenti studi hanno dimostrato che l’acido folico è inefficace in alcune donne con problemi di fertilità come il fallimento di tecniche di fecondazione in vitro e/o ripetuti aborti spontanei. Si ritiene che esista un collo di bottiglia geneticamente determinato dalla mutazione MTHFR-677TT nel metabolismo dei folati di queste donne. Questo tuttavia può essere superato con successo andando ad agire direttamente sulla fase successiva della via metabolica grazie alla somministrazione di 5-metilitetraidrofolato come integratore nel periodo pre-concepimento. A maggior ragione, pertanto, alle donne che affrontano un percorso di riproduzione assistita o con generici problemi di infertilità è consigliabile di sottoporsi al test genetico per MTHFR.

I folati e lo sviluppo dell’embrione

Gli ovociti umani esprimono alti livelli del recettore1 e del trasportatore1 (SLC19A1) dei folati, indicando il ruolo che queste molecole rivestono durante i primi tre giorni di sviluppo prima dell’inizio dell’attivazione genomica dell’embrione. I folati, pertanto, hanno un ruolo centrale nel sistema di trasduzione dei segnali molecolari delle cellule. Inoltre, tutti gli enzimi coinvolti nel ciclo del carbonio1 e dei folati sono altamente espressi negli ovociti.

La chiusura del tubo neurale è un processo che avviene nelle quattro settimane che seguono il concepimento. Questo è quindi un periodo critico in quanto non tutte le donne sono consapevoli di essere gravide. Ciò è particolarmente importante per quelle gravidanze che non sono programmate o volute, mentre lo è meno per le donne che hanno affrontato una fecondazione in vitro e che controllano il possibile instaurarsi della gravidanza. Tra il 1980 e il 1990 studi randomizzati a vari “trial” hanno chiaramente mostrato l’effetto benefico dell’acido folico sulla corretta e fisiologica chiusura del tubo neurale.

Nell’ambito del provato ruolo dell’acido folico nella riproduzione, vale la pena citare che recentissimi studi sui topi hanno mostrato un suo evidente effetto riparatore e antiossidante sui tessuti testicolari istologicamente e funzionalmente modificati da tossicità indotta da droghe.

Nel gennaio 2017 negli USA, l’USPSTF (United States Preventive Services Task Force) ha diffuso un documento sui benefici dell’assunzione di acido folico in donne che stanno programmando una gravidanza. Considerando che nelle donne in età riproduttiva il fabbisogno di acido folico è di almeno 400 µg al giorno fino a un massimo di 5 mg al giorno per quelle a più alto rischio, è emerso da alcuni studi il dato preoccupante che circa il 66% delle donne in età fertile presenta livelli di folati nel sangue ben al di sotto di questi valori.

L’alimentazione fortificata

Nel 2017, per poter prevenire questa invalidante patologia, 86 Paesi hanno aderito a una iniziativa (Food Fortification Initiative) sulla necessità di produrre alimenti arricchiti con acido folico e ferro. In particolare, la Food and Drug Administration (FDA) americana ha studiato specifici micronutrienti da aggiungere ad alimenti come farine, riso, pasta e diversi tipi di cereali. I livelli di arricchimento degli alimenti sono stati decisi sulla base anche di confortanti studi scientifici che hanno correlato la riduzione dei casi di mancata chiusura del tubo neurale dopo assunzione di acido folico. I livelli di fortificazione, debitamente certificati sulle etichette del prodotto stesso, sono stati decisi dopo numerosi studi che hanno stimato che un livello massimo di arricchimento di 140 µg di acido folico per 100 g di prodotto sono equivalenti all’assunzione di 100 µg in più di acido folico al giorno, pari al fabbisogno giornaliero di massimo 400 µg al giorno delle donne in età riproduttiva.

Da un punto di vista metabolico va detto che l’acido folico ingerito viene convertito in forme ridotte di folati dall’enzima diidrofolato reduttasi attraverso una reazione lenta, che può portare alla presenza di acido folico non metabolizzato nel siero. Numerosi studi hanno indagato su questo aspetto riportando recentemente che queste quantità sono poi trasportate nella vena porta del fegato e metabolizzate trasformandole in tetraidrofolato, che è un importante cofattore metabolico. È di grande interesse infine il fatto che il 40% circa dei folati presenti nel latte materno proviene dal supplemento nutrizionale di acido folico della madre in gravidanza.

Conclusioni

Un’ampia letteratura scientifica conferma l’efficacia e i benefici dell’assunzione dell’acido folico per la tutela della salute pubblica ma soprattutto in gravidanza per prevenire difetti di sviluppo dei nascituri. In particolare, è stato anche rilevato che la stimolazione ovarica può portare a concentrazioni elevate di omocisteina follicolare con relativi effetti sulla metilazione e che ciò potrebbe essere compensato dalla somministrazione sistematica di acido folico e altre vitamine del gruppo B.

Nonostante i dati confortanti provenienti da studi scientifici, statistiche e “trial”, cominciano a emergere alcuni dati che indicano delle limitazioni all’uso eccessivo di acido folico in quanto un sovradosaggio nelle donne in gravidanza può aumentare il rischio di insulino-resistenza e obesità nella prole. I Paesi che hanno adottato la fortificazione degli alimenti dovrebbero pertanto agire con cautela e stimolare studi e ricerche che identifichino vantaggi e svantaggi dell’assunzione di acido folico per poter sviluppare nuove strategie nutrizionali adatte a bilanciare i rischi/benefici dell’inserimento di questo indispensabile elemento nell’alimentazione quotidiana.

Altri autori: Elisabetta Tosti – Centro Fecondazione Assistita, Napoli

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