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Endometrio e preparazione endometriale all'impianto embrionale

Endometrio e preparazione endometriale all'impianto embrionale

L’endometrio nella donna è costituito da un tessuto che riveste la cavità uterina composto da cellule epiteliali, cellule stromali e vasi che rispondono con proliferazione e differenziazione ciclica alla produzione degli ormoni steroidei ovarici estrogeni e progesterone [10]. L’endometrio è contraddistinto da due strati: basale, che non si sfalda con la mestruazione e contiene una serie di figure cellulari e vasi nonché la più grande riserva di cellule staminali dell’intero corpo umano, e funzionale, che invece si sfalda ciclicamente in rapporto a segnali biochimici rappresentati prevalentemente dalla caduta dei livelli sierici del progesterone. L’endometrio poggia anatomicamente sul miometrio.

Il miometrio, l’endometrio e i vasi uterini che tra loro sono uniti come in un complesso sincizio funzionale consentono di giorno in giorno la mestruazione o la gravidanza, il sanguinamento uterino abnorme e l’aborto, la gravidanza extrauterina e l'endometriosi.

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Se l’endocrinologia classica ci aveva abituati a pensare all’utero come a un passivo contenitore per la gravidanza, gli studi successivi sulla sua fisiologia – che includono gli effetti dei fattori endocrini, paracrini e autocrini delle cellule e dei tessuti che compongono l’utero – e sulle patologie di quest’organo ne hanno sconfessato l’assunto. Nessuno fino agli anni ’80 aveva posto in essere la complessità del processo chimico-fisico circamensile della decidualizzazione dell’endometrio come processo indispensabile per l’inizio di una gravidanza. Il miometrio dell’utero non gravido contrae – sospinto da pacemaker migranti durante le diverse fasi del ciclo mestruale – e si rilassa. Con contrazioni foriere di una corretta funzione riproduttiva ovvero di patologie della medesima.

L’utero è un organo a costituzione prevalente muscolare liscia, cavo, dotato di funzioni complesse da cui dipendono processi fisiologici di importanza cruciale per la salute fondamentale e riproduttiva.

I tre orifizi che sottendono la cavità di un utero che non ha mai contenuto uno sviluppo gravidico (orifizio uterino interno, osti tubarici) hanno dimensioni variabili da 1 a 2 mm. Il parto vaginale modifica in modo significativo il diametro dell'orifizio uterino interno (OUI) e forse anche quello degli orifizi tubarici.

L’endometrio attraverso lo stroma sottostante, i vasi e le cellule stromali decidualizzate trasuda un film liquido che accompagnerà l’embrione – laddove formatosi – in una navigazione che lo porterà dal terzo esterno della tuba fino alla parte centrale della cavità uterina, sede dell’impianto vero e proprio. Un bagno che dura mediamente tre giorni durante i quali l’embrione si differenzia e moltiplica il numero delle sue cellule senza contrarre rapporti vascolari con la madre.

Lo sfaldamento endometriale (dello strato functionalis) o sanguinamento mestruale consiste nella perdita – prevalentemente ma spesso non esclusivamente – attraverso il canale cervicale di circa 70-100 cc di sangue commisto a mucosa. Sanguinamenti >100 cc di sangue possono portare ad anemia con necessità di valutazioni eziopatogenetiche e provvedimenti di cura.

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L’embrione, durante la sua navigazione per 3-5 giorni all’interno del tratto utero-tubarico all’interno del mezzo di coltura naturale determinato, appunto, da una buona funzione endocrina, paracrina e autocrina dell’endometrio, trova quivi le possibilità di prosieguo del processo ovvero di blocco e fallimento. Le cellule epiteliali dell’endometrio proliferano in stretto rapporto con la produzione degli estrogeni prevalentemente ovarici (una produzione integrata da conversione in estrogeni da androgeni surrenalici che avviene in quote significative nelle donne con iperfunzione surrenalica, in alcune di quelle con ovaio policistico e in alcune donne obese; in queste ultime è stata dimostrata la possibilità di uno sviluppo endometriale tendenzialmente iperproliferativo, francamente iperplastico ovvero inadeguato all’impianto embrionale). Gli estrogeni peraltro inducono anche una neo-angiogenesi complessa e circamensile con determinazione di un complesso network di microvasi endometriali destinati ciclicamente a sfaldarsi insieme al resto dell’endometrio. Le cellule stromali rispondono molto poco alla stimolazione estrogenica.

Il progesterone durante il ciclo ovarico viene principalmente sintetizzato dalle cellule della granulosa dell’ovaio, fino ad allora solo estrogeno-secernenti, contestualmente all’ovulazione e in rapporto al picco del LH. Esso agisce sull’endometrio mediante:

  • una azione anti-proliferativa antagonista a quella degli estrogeni;
  • una preparazione dell’endometrio adeguata all’impianto embrionale attraverso: a) effetti specifici sulle cellule stromali (decidualizzazione); b) modificazioni strutturali e secretive delle cellule epiteliali luminali e ghiandolari dell’endometrio; c) effetti di modificazione strutturale e di portata sul microcircolo endometriale; d) un’azione tocolitica sull’endometrio (riduzione dell’attività contrattile);
  • una azione inibitrice della embriotossicità materna verso il trofoblasto embrionale.

Nel corso del suo priming endometriale il progesterone produce un endometrio aumentato di spessore per la proliferazione delle sue cellule epiteliali, l’aumento di volume delle sue cellule stromali (da stellate a globose, rotonde), l’imbibizione edematosa della matrice extracellulare e la drammatica modificazione del microcircolo endometriale che, con l’aumento del calibro dei vasi e la formazione di veri e propri laghi venosi, determina un aumento della trasudazione di liquido sulla superfice della cavità uterina e una predisposizione alla vascolarizzazione rapida e avvolgente dell’ embrione immediatamente dopo il suo processo di invasione dell’endometrio stesso. Queste modificazioni strutturali si accompagnano a una produzione complessa e articolata di fattori, prevalentemente proteici o glicoproteici, prodotti dalle cellule epiteliali, stromali e di derivazione trasudatizia dalla matrice extracellulare che vengono a comporre il terreno di coltura naturale che accoglie, nel lume della cavità uterina, gli embrioni per circa tre giorni prima dell’impianto, condizionandone quindi il successo e l’inizio della gravidanza. Tutte queste azioni sono modulate da un apporto appropriato, nei tempi e nelle quantità, di progesterone sull’endometrio dirette alla facilitazione dell’impianto embrionale e al supporto della gravidanza precoce nel periodo che segue l’impianto. Gli effetti di decidualizzazione sull’endometrio umano da parte del progesterone abbisognano di un arco temporale di 48 ore prima di essere visibili al patologo.

Il progesterone viene fisiologicamente prodotto prevalentemente dal corpo luteo gravidico fino a circa l'ottava settimana di gravidanza, quando la sua produzione è di fatto sostituita da quella del trofoblasto placentare. Da qui le indicazioni utili, mimando la fisiologia, per trattamenti suppletivi o integrativi del progesterone proposti da alcuni autori: fino alla 8° settimana di gravidanza o, per gli effetti tocolitici, fino alla 12° quando il rischio abortivo scema considerevolmente. La quantità di recettori del progesterone nelle cellule trofoblastiche intermedie delle pazienti che hanno aborto spontaneo è inferiore a quella rilevabile nelle donne che si sottopongono ad aborto volontario. Questo dato enfatizza il ruolo del progesterone nel sostegno delle gravidanze a rischio abortivo.

Va qui riportato quanto reiteratamente enunciato in letteratura come evidenza acquisita, secondo cui il progesterone circolante al momento del triggering nei programmi di fecondazione in vitro è un fattore chiave di prognosi dell’impianto essendo tale valore prognosticamente sfavorevole quando ha valori superiori a circa 3,5 ng/ml [12].

Esistono poi una serie di fattori sistemici che vanno dalle immunopatologie alle coagulopatie, dalle tiroidopatie alle vasculopatie che impattano in vario grado con l’efficienza del processo di impianto e rendono – insieme agli altri fattori locali – la prognosi del successo dell’impianto più o meno favorevole. La conoscenza di tutti questi fattori consente al clinico di ottimizzare l’environment materno nel momento dell’impianto e, potendolo modificare, migliorare l’outcome gravidico.

Infine, una serie di problemi inerenti la chirurgia riproduttiva è di ostacolo all’impianto embrionale: le sactosalpingi, i miomi (sottomucosi) e l’endometriosi. La presenza di sactosalpingi influenza negativamente l’impianto embrionale riducendo l’efficacia delle cure nei programmi di fecondazione in vitro e trasferimento di embrione. La procedura chirurgica di rimozione della/e tuba/e con questa alterazione produce un reversal della condizione limitante il successo delle cure. Lo stesso può dirsi per la rimozione di miomi sottomucosi, probabilmente di polipi e dell’endometriosi pelvica.

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Carlo Bulletti - Specialista in ginecologia e ostetricia, Direttore Sanitario e responsabile del Centro di PMA Extra Omnes, Cattolica