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Vitamina D: effetti extraossei in bambini e adolescenti

Parere degli esperti |time pubblicato il
Vitamina D: effetti extraossei in bambini e adolescenti

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La vitamina D è il principale regolatore dell’omeostasi minerale, del metabolismo del Calcio (Ca) e del tessuto osseo, grazie all’azione del suo metabolita attivo, ossia l’1,25 diidrossicolecalciferolo [1,25(OH)2D3], o calcitriolo, che viene prodotto attraverso una serie di passaggi enzimatici a partire dal colecalciferolo o vitamina D3 e dall’ergocalciferolo o vitamina D2.

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La vitamina D, fortemente liposolubile, è assorbita rapidamente a livello digiunale e duodenale e distribuita nel circolo sistemico legata alla proteina legante la vitamina D (vitamin D binding protein, DBP), un’α-globulina di 52kD sintetizzata nel fegato; viene poi rapidamente riversata nel fegato, dove è idrossilata in posizione 25 dalla 25-idrossilasi, enzima mitocondriale e microsomiale simile al citocromo P450, ottenendo il 25-idrossicolecalciferolo D [25(OH)D3], principale metabolita circolante e di deposito della vitamina D. Circa l’88% del 25(OH)D3 circola legato alla DBP, lo 0,03% è libero e la restante parte è legato all’albumina, essendo così chiaro che il ruolo della proteina legante è quello di mantenere una riserva e di modulare l’attività dei metaboliti [1].

La tappa finale della produzione dell’ormone attivo, l’1,25(OH)2D3 (calcitriolo), avviene nel rene grazie alla 25(OH)D-1α-idrossilasi, CYP27B1, ossidasi mista che fa parte della grande famiglia del citocromo P450, espressa sulle cellule del tubulo contorto prossimale, sottoposta, a differenza della precedente idrossilasi, a stretto controllo. In particolare, questo enzima microsomiale è attivato dal paratormone (PTH), stimolato a sua volta dall’ipocalcemia e dall’ipofosfatemia, mentre è inibito dal calcio e dal suo prodotto di idrossilazione, l’1,25(OH)2D3, mediante un meccanismo a feedback. L’α1-idrossilasi è anche espressa nei cheratinociti, senza però partecipare all’incremento dei livelli circolanti di ormone, nel trofoblasto placentare e nei granulomi della sarcoidosi e della tubercolosi, in cui l’enzima non è regolato da PTH, calcio, fosfato e metaboliti della vitamina D, ma da IFNg e TNF tramite l’attivazione dei macrofagi; ecco perché si può assistere, in queste patologie, a ipercalcemia per aumento dell’1,25(OH)2D3. Il processo mediato dalla α1-idrossilasi è il gradino limitante l’intera cascata di eventi che portano alla produzione della vitamina D, costituendo un meccanismo di protezione verso un’eventuale intossicazione [2].

Una volta attivata a 1,25(OH)2D3, la vitamina D si lega a uno specifico recettore (VDR) che appartiene alla superfamiglia dei recettori per gli steroidi, che include recettori degli ormoni tiroidei, recettori dei retinoidi e recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPAR). In realtà sono stati identificati due tipi di recettori VDR: il primo, localizzato nel nucleo, è in grado di stimolare direttamente la trascrizione dei geni e quindi la sintesi ex novo di proteine (azione genomica); il secondo, localizzato sulla membrana cellulare, induce la formazione dei secondi messaggeri (cAMP, diacilglicerolo, inositolo trifosfato) o fosforila alcune proteine (azioni non genomiche), modulando in maniera rapida la risposta cellulare ai vari stimoli [3]. Le evidenze scientifiche che le azioni non genomiche siano dovute a un altro tipo di recettore diverso da quello classico sono supportate anche dalla presenza di specifici siti di legame per l’1,25(OH)2D3 sulla faccia antiluminale delle cellule intestinali. Una volta formatosi, il complesso vitamina D-VDR si lega a sua volta al complesso RXR (retinoid-X-receptors) formando un eterodimero che attiva gli elementi di risposta alla vitamina D siti nel promotore del suo gene target.

I VDR sono ubiquitari e la loro affinità per l’1,25(OH)2D3 è mille volte maggiore rispetto a quella per gli altri metaboliti, che, quindi, in condizioni fisiologiche non stimolano il recettore, ma in caso di intossicazione da vitamina D possono spiazzare l’1,25(OH)2D3 dalla specifica proteina legante sierica aumentando la biodisponibilità dell’ormone attivo [2].

Effetti extraossei

Effetti sull’intestino: la principale azione della vitamina D, attraverso il VDR, è la regolazione del trasporto di calcio intestinale, che viene assorbito attraverso tre meccanismi: la via transcellulare, il trasporto vescicolare e il trasporto paracellulare. In particolare la transcellulare, che rappresenta la più importante via di assorbimento, prevede tre tappe: trasporto dal lume intestinale, transito e successiva estrusione dalla cellula intestinale. L’entrata del calcio nell’enterocita, prima tappa, avviene attraverso il canale per il calcio, codificato da TRPV6, facente parte della famiglia dei recettori vanilloidi e espresso nel duodeno, nel digiuno e nel rene; la sua espressione è aumentata dall’1,25(OH)2D3 che ne permette la trascrizione dopo formazione del complesso VDR-RXR. Dopodiché il principale effetto della vitamina D sugli enterociti è l’induzione della sintesi della proteina legante il calcio intestinale, la calbindina 9K, che permette il legame di due ioni di calcio per molecola e quindi protegge la quota di calcio libero intracellulare durante l’assorbimento e il transito, tappa limitante. Infine anche l’estrusione del calcio attraverso la faccia antiluminale dell’enterocita, tappa finale, dipende dall’1,25(OH)2D3 che agisce attraverso una pompa ATP-dipendente (PMCA1b), con una affinità di 2,5 volte maggiore rispetto alla calbindina [4].

Effetti sul muscolo: la vitamina D è in grado di stimolare la produzione di proteine muscolari ma soprattutto di attivare alcuni meccanismi di trasporto del calcio a livello del reticolo sarcoplasmatico, che risultano essenziali per la contrazione muscolare [2]. In condizioni di ipovitaminosi D sono stati descritti quadri di miopatia prossimale (difficoltà ad alzarsi dalla sedia, impotenza funzionale nel portare le braccia sopra la testa ecc.), di sarcopenia e di riduzione della forza muscolare con disturbi dell’equilibrio. Se protratto nel tempo, il deficit può portare a quadri di atrofia delle fibre muscolari di tipo II. In generale, le cellule muscolari possono essere un bersaglio della vitamina D durante la vita fetale o lo sviluppo precoce della vita, ovvero durante la maturazione precoce delle cellule muscolari o nelle cellule satelliti [5].

Altri effetti extra-scheletrici: come detto precedentemente, il VDR è espresso anche al di fuori del tessuto muscolo-scheletrico, in tessuti e organi che non svolgono un ruolo nell’omeostasi minerale. A tal proposito è importante ricordare la possibile regolazione della pressione arteriosa. Infatti, il sistema renina-angiotensina è sotto il controllo del sistema endocrino della vitamina D, essendo l’espressione genica della renina correlata negativamente ai livelli di 1,25(OH)2D3 e di renina [6]. È stato visto nei topi knockout per VDR o CYP27B1 insorgenza di ipertensione e ipertrofia cardiaca, sebbene ancora non sia chiaro il rapporto di causalità tra i livelli di vitamina D e gli eventi cardiovascolari [7].

L’influenza della vitamina D sulla funzione immunitaria è stata profondamente indagata, dimostrando come l’ormone liposolubile agisca sia sul sistema immunitario innato sia su quello acquisito, anche se con effetti opposti, attraverso le azioni esercitate sulle cellule della linea monocito-macrofagica, nel primo caso, e sui linfociti B e T, nel secondo caso. È stato, infatti, proposto che l'attivazione indotta da patogeni dei Toll-like-receptor (TLR) nei macrofagi, causi un aumento della trascrizione del recettore per la vitamina D e CYP27B. La risultante produzione di 1,25-diidrossivitamina D stimolerebbe, quindi, nel nucleo la sintesi di catelicidina, un peptide antimicrobico della famiglia delle defensine, efficace contro l'infezione da Mycobacterium tuberculosis e da Pseudomonas aeruginosa [8]. D’altra parte, l’effetto complessivo della vitamina D sul sistema immunitario acquisito consiste in un effetto inibitorio dell’espressione delle molecole di superficie appartenenti al MHC di classe II e delle cellule presentanti l’antigene, diminuendo l’attività delle cellule Th1 e Th17, up-regolando, di contro, le cellule T regolatorie (Tregs).

L’azione sul sistema immunitario riversa le sue applicazioni in molte patologie autoimmuni, prime tra tutte il diabete di tipo 1. Molti studi retrospettivi hanno mostrato benefici derivanti dall’integrazione di vitamina D nella prima infanzia sul rischio di sviluppare il diabete, partendo dall’osservazione di topi che presentavano un profilo aberrante di citochine nelle isole pancreatiche, e quindi a rischio di insulite, contemporaneamente a bassi livelli di vitamina D. Altri studi hanno mostrato come l’aggiunta di vitamina D alla terapia insulinica, in pazienti con diabete mellito, favorisca un declino più lento e graduale della cellula β pancreatica rispetto alla monoterapia insulinica [2]. Alcuni autori hanno ipotizzato, inoltre, che la concentrazione di vitamina D possa essere correlata alla sensibilità insulinica, mediante l’azione del Ca libero intracellulare sulle cellule target. Infatti, un deficit di 25(OH)D3 e il conseguente diminuito assorbimento di Ca porta a un aumento dei livelli di PTH, il quale stimola la liberazione di Ca [9]. La calbindina, la calmodulina e la calciclina sono tre proteine leganti il calcio presenti nelle cellule β pancreatiche e, attraverso la loro interazione con tale ione, modulano la risposta secretoria dell’insulina, promuovendola. Infatti è stato ipotizzato che il deficit di vitamina D altererebbe la sintesi e la secrezione di insulina, portando a una predisposizione per l’intolleranza ai carboidrati, giocando, così, un ruolo anche nell’insorgenza del diabete mellito di tipo 2.

Quando si parla di correlazione tra vitamina D e immunità, non si può trascurare l’importanza che sembra avere l’ormone nella patogenesi di patologie autoimmuni della tiroide, come la malattia di Graves e la tiroidite di Hashimoto, dimostrando una correlazione inversa tra i livelli di 1,25(OH)2D3 e quelli degli anticorpi anti-tireoperossidasi e anti-tireoglobulina [10].

Altri tessuti, quali l’encefalo, la prostata la ghiandola mammaria e i tessuti del colon, presentano il recettore della vitamina D e rispondono alla sua forma attiva; inoltre alcune di queste cellule e tessuti esprimono l’1α-idrossilasi. Oggi si sa che direttamente o indirettamente, l'1,25-diidrossivitamina D controlla più di 200 geni, inclusi i geni responsabili della regolazione della proliferazione cellulare, della differenziazione, dell'apoptosi e della angiogenesi. Essa regolerebbe la proliferazione cellulare sia delle cellule normali sia delle cellule cancerose e indurrebbe la loro differenziazione terminale. Si pensa che la produzione locale di 1,25(OH)2D3 nella mammella, nel colon, nella prostata e in altri tessuti, regoli una varietà di geni che controllano la proliferazione, inclusi i p21 e p27, e altri geni che inibiscono l'angiogenesi e inducono la differenziazione e l'apoptosi. Avendo questo ruolo nella proliferazione cellulare, la vitamina D3 e i suoi analoghi attivi trovano utilizzazione pratica nel trattamento della psoriasi [11].

Negli ultimi anni l’indagine si è estesa anche a una possibile correlazione tra vitamina D ed enzimi di funzionalità epatica. L’analisi condotta da un team del Dipartimento di Pediatria della Facoltà di Medicina dell’Università di Istanbul nel 2013 ha mostrato una significativa associazione tra deficit di 25(OH)D3, elevati livelli di ALT e aumentato HOMA-IR in 45 adolescenti obesi con età compresa tra 11 e 15 anni che non presentavano patologia epatica non alcolica (NAFLD, non-alcoholic-fatty-liver-disease), a differenza dei casi controllo (30 bambini non obesi di pari età); tali alterazioni tendevano a regredire dopo terapia con colecalciferolo, dimostrando come la risoluzione del deficit possa normalizzare le alterazioni metaboliche.

Infine, nello studio di Ambika Ashraf et al. [12] viene suggerita una relazione tra deficit di vitamina D e livelli di HDL (high-density lipoprotein) e trigliceridi (TG). Infatti, la vitamina D appare necessaria nel mantenimento di adeguate concentrazioni sieriche di apolipoproteina A-1, principale componente del colesterolo HDL.

Tutte le correlazioni tra vitamina D e fattori che determinano la cosiddetta sindrome metabolica rendono subito chiaro che esiste una maggiore predisposizione al deficit di vitamina D negli obesi. Wortsman et al. [13] hanno ipotizzato nel loro studio vari fattori alla base di tale evidenza, tra cui una minore esposizione solare di questi soggetti dovuta a una vita più sedentaria, la maggior quota di metabolita attivo, che potrebbe fungere da feedback negativo per la produzione epatica di 25(OH)D3 e un’aumentata clearance della molecola perché sequestrata dal tessuto adiposo, mediante un processo passivo di diffusione semplice del colecalciferolo, legato all’attività della sua proteina legante (DBP) nel siero, e una sua diffusione e dissoluzione nei globuli adiposi.

Dott.ssa Maria Laura Iezzi - Pediatria e Pronto Soccorso Pediatrico del P.O. San Salvatore di L'Aquila

Bibliografia

  1. Melmed S, Polonsky K, Larsen PR (ed). Williams textbook of endocrinology, ed. 11. Elsevier 2007. Chapter 27, Hormones and disorders of mineral metabolism.
  2. Caprio M, Infante M, Calanchini M, et al. Vitamin D: not just the bone. Evidence for beneficial pleiotropic extraskeletal effects. Eat Weight Disord 2017;22(1):27-41.
  3. Norman AW, Nemere I, Zhou LX, et al. 1,25(OH)2D3, a steroid hormone that produces biologic effects via both genomic and non genomic pathways. J Steroid Biochem Mol Biol 1992;41:231-40.
  4. Brandvayman Y, Rinawi F, Shamir R, et al. Associations of seasonal patterns and vitamin D levels with onset and flares of pediatric inflammatory bowel disease. Minerva pediatrica 2017 May. doi: 10.23736/S0026-4946.
  5. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, et al. Monthly high-dose vitamin D treatment for the prevention of functional decline: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2016;176:175-83.
  6. Li Y, Kong J, Wei M, et al. 1,25- dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002;110:229-38.
  7. Bouillon R. Extra-Skeletal Effects of Vitamin D. Front Horm Res 2018;50:72-88.
  8. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J Immunol 2004;173(5):2909-12.
  9. Garanty-Bogacka B, Syrenicz M, Goral J, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D (25-OH-D) in obese adolescents. Pol J Endocrinol 2011;62(6):506-11.
  10. Unal AD, Tarcin O, Parildar H, et al. Vitamin D deficiency is related to thyroid antibodies in autoimmune thyroiditis. Cent Eur J Immunol 2014;39:493-7.
  11. Holick MF. Vitamin D Deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-81.
  12. Ashraf AP, Alvarez JA, Gower BA, et al,. Associations of serum 25-hydroxyvitamin D and components of the metabolic syndrome in obese adolescent females. Obesity J 2011;119:2214-21.
  13. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Holick MF. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. h 2000;72:690-3.
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