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Vitamina D: effetti extraossei negli adulti

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Vitamina D: effetti extraossei negli adulti

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Il ruolo principale e maggiormente conosciuto della vitamina D consiste nel mantenimento della omeostasi del calcio e nel controllo del metabolismo osseo; tuttavia una serie sempre maggiore di evidenze ha sottolineato il legame tra vitamina D e disordini extraossei come le patologie endocrine, autoimmuni, cardiovascolari e neoplastiche [1,2].

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La presenza del recettore della vitamina D (VDR) e dell’enzima 1alfa-idrossilasi anche in tessuti non coinvolti nel metabolismo osseo, come il pancreas, il colon, mammella, tessuti neoplastici e sistema immune suggerisce che anche altri organi, oltre al rene, siano in grado di sintetizzare la forma attiva di vitamina D [1,3]. La vitamina D quindi, oltre alle sue note azioni sul metabolismo osseo, possiede una serie di altri effetti e può agire in maniera paracrina o autocrina e potrebbe avere un impatto sulla patogenesi e il decorso di diverse patologie, come le malattie endocrine e autoimmuni [4] e la progressione delle neoplasie [5,6].

Patologie autoimmuni

Studi recenti hanno dimostrato che le cellule del sistema immune (cellule B, cellule T e cellule presentanti l’antigene), grazie all’espressione di 1alfa-idrossilasi [7], sono in grado di sintetizzare il metabolita attivo della vitamina D che eserciterebbe proprietà immunomodulatorie simili alle citochine attive localmente [8].

Diversi studi osservazionali e alcune metanalisi hanno dimostrato l’associazione tra i livelli di vitamina D e le malattie autoimmuni tra cui il diabete di tipo 1, la malattia di Addison, le patologie tiroidee autoimmuni (tiroidite di Hashimoto e malattia di Basedow), l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla, le patologie infiammatorie del colon e il lupus eritematoso sistemico (LES) [4,9,10].

Da qui si è ipotizzato che l’inadeguato apporto o la carenza di vitamina D possa modificare la normale risposta autoimmune predisponendo allo sviluppo di malattie autoimmuni. Inoltre l’associazione tra polimorfismo del recettore della vitamina D e di CYP27B1 con l’aumentato rischio di diabete di tipo 1, malattia di Addison e TCA rafforza il ruolo potenziale di questa vitamina nella patogenesi delle malattie endocrine autoimmuni [11].

  • Diabete tipo 1 Al momento le evidenze a riguardo l’associazione di vitamina D e diabete di tipo 1 (DM1) si basano principalmente su studi osservazionali. Questi studi preliminari suggeriscono che la vitamina D è in grado di influenzare la suscettibilità genetica del DM1 modificando la risposta autoimmune. Tuttavia sono necessari altri studi per confermare o meno questa correlazione e suggerire un eventuale ruolo protettivo della vitamina D nei confronti di questa patologia [11].
  • Patologie tiroidee autoimmuni Diversi studi negli ultimi anni hanno portato a ritenere che esista un link tra deficit di vitamina D e patologie tiroidee autoimmuni come la tiroidite di Hashimoto e la malattia di Basedow [12]. Uno studio randomizzato ha recentemente riportato che la supplementazione di vitamina D in soggetti affetti da tiroidite autoimmune è in grado di ridurre il titolo degli anticorpi anti-TPO, facendo supporre un miglioramento della patologia e suggerendo l’opportunità di supplementare la vitamina D in soggetti affetti da patologie tiroidee autoimmuni [13].

È importante considerare che le associazioni descritte tra bassi livelli di vitamina D e malattie autoimmuni derivano da studi in vivo su modelli animali o da studi osservazionali che potrebbero presentare diversi bias legati alle condizioni ambientali o alla distribuzione del peso corporeo, pertanto sono necessari ulteriori studi randomizzati e con un lungo follow-up per poter affermare un ruolo causale della vitamina D in queste patologie e un ruolo della sua somministrazione nella prevenzione.

Malattie surrenaliche

Le relazioni tra vitamina D e patologie surrenaliche è ancora piuttosto incerta. Tra le patologie surrenaliche che potrebbero essere coinvolte da alterazione del metabolismo della vitamina D, la malattia di Addison (AD, iposurrenalismo primitivo) appare la condizione maggiormente studiata. Diversi aspetti di biochimica evidenziano legami tra vitamina D e steroidogenesi surrenalica: innanzitutto la via metabolica della sintesi di vitamina D e della steroidogenesi surrenalica hanno in comune il precursore 7-deidrocolesterolo [14], poi il surrene sembrerebbe in grado di convertire la 25(OH)D nel suo metabolita più attivo 1,25(OH)2D3 grazie all’enzima 1α-idrossilasi codificato da CYP27B1 [15] e infine studi sull’animale suggeriscono un possibile metabolismo della vitamina D all’interno del surrene permettendo quindi un’azione paracrina. Evidenze cliniche a sostegno di una possibile associazione tra bassi livelli di vitamina D e AD, sono fornite da studi recenti che hanno riscontrato bassi livelli di vitamina D in pazienti affetti da sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 2 [16]. Sarebbe stato inoltre riconosciuto un ruolo della vitamina D anche nelle neoplasie surrenaliche, nella sindrome di Cushing e nell’iperaldosteronismo primario [14].

Tuttavia i dati della letteratura sono contrastanti ed esistono ancora evidenze poco sufficienti per provare una relazione causale tra livelli di vitamina D e le patologie surrenaliche. Sono necessari studi clinici cross-section che possano chiarire se si verifichi prima l’alterazione del metabolismo della vitamina D o la malattia surrenalica. Inoltre solo studi longitudinali che monitorino i livelli di vitamina D in pazienti con patologie surrenaliche o viceversa la comparsa di affezioni surrenaliche in soggetti con ipovitaminosi D potrebbero fare chiarezza su questo argomento [17].

Malattie cardiovascolari

Il sistema della vitamina D ha diversi effetti su geni e sull’espressione di proteine in cellule e tessuti connessi al sistema cardiovascolare. Molti studi preclinici su animali con carenza di vitamina D o ridotta espressione del recettore o degli enzimi coinvolti nel metabolismo di questa vitamina suggeriscono che esistono possibili relazioni con eventi cardiovascolari. Alterazioni della vitamina D potrebbero concorrere a determinare disfunzione delle cellule endoteliali in grado di accelerare il processo di aterosclerosi, causare ipertensione e alterazioni della coagulazione, tutti fattori che contribuiscono a causare un aumento di rischio di patologie cardiovascolari o cerebrovascolari [18], Una notevole serie di studi osservazionali ha dimostrato una forte associazione tra bassi livelli di vitamina D ed eventi cardiovascolari [19,20], supportando il concetto che la vitamina D abbia un impatto favorevole sul rischio cardiovascolare. L’attivazione del VDR eserciterebbe una serie di effetti anti-aterosclerotici tra cui la riduzione delle molecole di adesione endoteliale e l’aumento di produzione di ossido nitrico [21].

Benché non esistano dati derivati da studi randomizzati che supportino l’evidenza di un effettivo ruolo della vitamina D sulle patologie cardiovascolari, è evidente che persone affette da queste patologie presentano bassi livelli questa vitamina.

Patologie del pancreas

La vitamina D sembra avere un ruolo in diverse patologie pancreatiche come il diabete di tipo 1 e di tipo 2 (DM2) e nel carcinoma del pancreas e il deficit di vitamina D è associato a patologie pancreatiche che interessano sia la funzione endocrina che le patologie tumorali. Studi osservazionali hanno trovato una correlazione inversa tra livelli di 25(OH)D e la prevalenza di entrambi i tipi di diabete. Il suo effetto immunomodulatore suggerisce che è in grado di aiutare a prevenire il diabete di tipo 1 [5,22,23]. Nel diabete di tipo 2 la vitamina D può influenzare la funzione beta-cellulare, l’insulino-sensibilità e l’infiammazione sistemica. Il DM2 è una delle più comuni patologie croniche che coinvolge un numero crescente di soggetti. Evidenze che derivano da studi sull’animale e sull’uomo suggeriscono un potenziale ruolo protettivo della vitamina D nello sviluppo di DM2 [24]. La vitamina D ridurrebbe l’infiammazione sistemica che contribuisce alla patogenesi del DM2 [25,26], in particolare proteggerebbe le beta-cellule dall’apoptosi e dall’insulino-resistenza indotta dalle citochine e inibirebbe l’attivazione del NF-kB [27]. Benché potrebbe apparire evidente che la carenza di vitamina D costituisca un fattore di rischio per lo sviluppo di DM2, sono richiesti studi randomizzati controllati per definire la correlazione tra questa vitamina e il DM2 e il suo ruolo potenziale nella prevenzione e nella terapia del diabete.

Il carcinoma del pancreas (PC) è una malattia relativamente comune con una bassa sopravvivenza dal momento che viene in genere diagnosticata in fase avanzata per cui sarebbe di particolare utilità individuare fattori in grado di ridurne l’insorgenza. La vitamina D potrebbe avere diversi meccanismi in grado di ridurre il rischio neoplastico e di aumentare la sopravvivenza dopo l’esordio della malattia, tra cui effetti sulla differenziazione, proliferazione e apoptosi cellulare oltre a poter contrastare l’angiogenesi e le metastasi [28].

Studi prospettici sull’incidenza del carcinoma del pancreas supportano il dato di un effetto benefico di elevata concentrazione di 25(OH)D prima della diagnosi e una correlazione inversa tra dose o esposizione a UVB e incidenza e/o mortalità nel PC.

Questi studi osservazionali suggeriscono un potenziale ruolo terapeutico della vitamina D nel ridurre il rischio di diabete 1 e 2, nel migliorare il profilo metabolico nel DM2 e ridurre l’incidenza del PC. I livelli raccomandati di 25(OH)D per ottenere questi effetti sulle patologie pancreatiche sono superiori a 75 nmol/l con possibile migliore effetto protettivo con livelli fino a 250 nmol/l [29].

Al momento sono in corso diversi trial sul supplemento di vitamina D e le patologie pancreatiche volti soprattutto a chiarire i livelli auspicabili di vitamina in grado di ridurre il rischio di patologie del pancreas o di influire sulla sua evoluzione.

Carcinogenesi

Il calcitriolo è un ormone steroideo multifunzionale con diverse azioni extrascheletriche in grado di regolare vie metaboliche collegate allo sviluppo e alla progressione del cancro. In studipreclinici, è stato dimostrato che la vitamina D è in grado di promuovere la differenziazione cellulare e di inibire la proliferazione, l’angiogenesi e la migrazione cellulare. Tuttavia i risultati di studi epidemiologici riguardo il ruolo protettivo del supplemento di vitamina D nei confronti della insorgenza e progressione del cancro sono stati inconsistenti [30-33].

Conclusioni

La vitamina D non deve essere considerata solo una vitamina coinvolta nel metabolismo osseo. Infatti possiede un ruolo rilevante in molte funzioni extrascheletriche che la rendono un elemento essenziale per lo stato di salute. È ben dimostrato infatti il ruolo pressoché ubiquitario dei recettori della vitamina D e la sua azione paracrina e autocrina.

Il deficit di vitamina D può quindi avere effetti sfavorevoli sia in soggetti sani che affetti da patologie. È noto che molte malattie autoimmuni come il LES, la AR sono influenzate dal deficit di vitamina D e che questo è particolarmente vero per l’attività della malattia.

Molte altre patologie sono influenzate dai livelli di vitamina D come il DM tipo1 e di tipo 2, infatti un adeguato apporto di vitamina D ridurrebbe il rischio di ammalarsi, e migliorerebbe il compenso glicemico. Anche nella carcinogenesi, soprattutto a livello del pancreas sembrerebbe che adeguati livelli di vitamina D giochino un ruolo.

Anche se questi dati sono ancora in attesa di conferme da parte di studi randomizzati su ampia popolazione, sembrerebbe particolarmente utile, soprattutto in soggetti a rischio di sviluppare queste patologie, assicurarsi un adeguato apporto di vitamina D.

Silvia Della Casa - UOC di Endocrinologia, Fondazione Policlinico Gemelli Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Bibliografia

  1. Bouillon R. Extra-Skeletal Effects of Vitamin D. Front Horm Res 2018;50:72-88.
  2. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:53-8.
  3. Battault S, Whiting SJ, Peltier SL, et al. Vitamin D metabolism, functions, and needs: from science to health claims. Eur J Nutr 2013;52(2):429-41.
  4. Muscogiuri G, Mitri J, Mathieu C, et al. Mechanisms in endocrinology: vitamin D as a potential contributor in endocrine health and disease. Eur J Endocrinol / Eur Fed Endocr Soc 2014;171(3):R101-10.
  5. Altieri B, Grant WB, Della Casa S, et al. Vitamin D and pancreas: the role of sunshine vitamin in the pathogenesis of diabetes mellitus and pancreatic cancer. Crit Rev Food Sci Nutr 2016;5716:3472-88.
  6. Moukayed M, Grant WB. Molecular link between vitamin D and cancer prevention. Nutrients 2013;5(10):3993-4021.
  7. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(1):26-34.
  8. Hewison M, Gacad MA, Lemire J, et al. Vitamin D as a cytokine and hematopoetic factor. Rev Endocr Metab Disord 2001;2(2):217-27.
  9. Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol Metab Clin N Am 2010;39(2):365-79.
  10. Prietl B, Treiber G, Pieber TR, Amrein K. Vitamin D and immune function. Nutrients 2013;5(7):2502-21.
  11. Altieri B, Muscogiuri G, Barrea, L, et al. Does vitamin D play a role in autoimmune endocrine disorders? A proof of concept. Rev Endocr Metab Disord 2017;18(3):335-46.
  12. Muscogiuri G, Tirabassi G, Bizzaro G, et al. Vitamin D and thyroid disease: to D or not to D? Eur J Clin Nutr 2015;69(3):291-6.
  13. Chaudhary S, Dutta D, Kumar M, et al. Vitamin D supplementation reduces thyroid peroxidase antibody levels in patients with autoimmune thyroid disease: an open-labeled randomized controlled trial. Indian J Endocrinol Metab 2016;20(3):391-8.
  14. Muscogiuri G, Altieri B, Penna-Martinez M, Badenhoop K. Focus on vitamin D and the adrenal gland. Horm Metab Res 2015;47:239-46.
  15. Slominski AT, Kim T-K, Shehabi HZ, et al. In vivo evidence for a novel pathway of vitamin D3 metabolism initiated by P450scc and modified by CYP27B1. FASEB J 2012;26:3901-15.
  16. Bellastella G, Maiorino MI, Petrizzo M, et al. Vitamin D and autoimmunity: what happens in autoimmune polyendocrine syndromes? J Endocrinol Investig 2015;38:629-33.
  17. Tirabassi G, Salvio G, Altieri B, et al. Adrenal disorders: Is there Any role for vitamin D? Rev Endocr Metab Disord 2017;18(3):355-62.
  18. Brewer LC, Michos ED, Reis JP. Vitamin D in atherosclerosis, vascular disease, and endothelial function. Curr Drug Targets 2011;12:54-60.
  19. Bouillon R Vitamin D and cardiovascular disorders.2019;30(11):2167-81.
  20. Kienreich K, Grübler M, Tomaschitz A, et al. Vitamin D, arterial hypertension & cerebrovascular disease. Indian J Med Res 2013;137:669-79.
  21. Molinari C, Uberti F, Grossini E, et al. 1α,25-dihydroxycholecalciferol induces nitric oxide production in cultured endothelial cells. Cell Physiol Biochem 2011;27:661-8.
  22. Gorham ED, Garland CF, Burgi AA, et al. Lower prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D concentration is associated with higher risk of insulin-requiring diabetes: a nested case–control study. Diabetologia. 2012;55:3224-7.
  23. Pittas AG, Lau J, Hu FB, et al. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2017-29.
  24. Jorde R. The Role of Vitamin D Binding Protein, Total and Free 25-Hydroxyvitamin D in Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne)  2019 Feb 19;10:79.
  25. Cannell JJ, Grant WB, Holick MF. Vitamin D and inflammation. Dermatoendocrinol 2015; 6:e983401.
  26. van Etten, E, Mathieu C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;7:93-101.
  27. Gysemans CA, Cardozo AK, Callewaert H, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 modulates expression of chemokines and cytokines in pancreatic islets: implications for prevention of diabetes in nonobese diabetic mice. Endocrinology 2005;146:1956-64.
  28. Moukayed M, Grant, WB. Molecular link between vitamin D and cancer prevention. Nutrients. 2013 5:3993-4023.
  29. Holick, MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al.; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1911-30.
  30. Deeb KK, Trump DL, Johnson CS. Vitamin D signalling pathways in cancer: potential for anticancer therapeutics. Nat Rev Cancer 2007;7(9):684-700.
  31. Hossein-Nezhad A, Holick MF. Vitamin D for health: A global perspective. Mayo Clin Proc 2013;88:720-55.
  32. Muscogiuri G, Mitri J, Mathieu C, et al. Mechanisms in endocrinology: vitamin D as a potential contributor in endocrine health and disease. Eur J Endocrinol 2014;171:R101–110.
  33. Scaranti M, Júnior Gde C, Hoff AO. Vitamin D and cancer: does it really matter? Curr Opin Oncol. 2016;28(3):205-9.