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Trattamento con GH nei bambini con bassa statura senza deficit di GH

Parere degli esperti

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Trattamento con GH nei bambini con bassa statura senza deficit di GH
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

L'ormone della crescita, chiamato comunemente GH dall'inglese growth hormone, è stato inizialmente utilizzato esclusivamente nei pazienti con mancanza dell'ormone, sia completa che parziale. L’ormone veniva inizialmente estratto dall’ipofisi di cadavere e purificato con metodiche non perfezionate utilizzate all’epoca con conseguente rischio di trasmissione di virus lenti e, quindi, di malattie degenerative. Dal 1985, la maggiore disponibilità del farmaco dovuta alla produzione illimitata ottenuta con le nuove biotecnologie (che sostituiscono l’estrazione da ipofisi di cadavere) ha permesso di utilizzare un ormone sicuro e di estenderne l'utilizzo ad altre potenziali condizioni di bassa statura. All'inizio sono state trattate le bambine con sindrome di Turner, cioè bambine con assenza di uno dei due cromosomi X, poi soggetti con insufficienza renale cronica e via via altri pazienti quali i "piccoli per l'età gestazionale" e i soggetti con sindrome di Prader-Willi, cioè affetti da una forma genetica di obesità. A queste patologie si sono aggiunte altre condizioni di bassa statura proposte da Società scientifiche internazionali ma recepite in modo diverso dalle Autorità Regolatorie dei vari Paesi.

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Una interessante categoria di pazienti è costituita dai bambini in età prepuberale con bassa statura idiopatica (cioè senza causa dimostrabile), i quali rappresentano un numero consistente di potenziali candidati alla terapia nonostante non presentino deficit ormonali, per ottenere una statura più alta in età adulta. Mentre l’Agenzia statunitense Food and Drug Administration nel 2003 ha approvato il trattamento secondo criteri clinici ben precisi, basati solo su parametri auxologici, cioè di crescita staturale, l'Autorità regolatoria italiana ha demandato alle Commissioni regionali la valutazione di ogni singolo caso. Ovviamente, non tutti i bambini che mostrino una statura inferiore ai coetanei possono essere candidati al trattamento con GH. Una rigorosa selezione deve essere fatta sulla base di precisi criteri auxologici, cioè sulla statura, il peso, la velocità di crescita, lo sviluppo puberale e sull’esclusione di altre cause di bassa statura, quali i disturbi di assorbimento intestinale (in primis la celiachia, le malattie infiammatorie croniche intestinali), le anomalie cromosomiche e le sindromi.

La letteratura medica internazionale definisce questi soggetti come idiopathic short stature (ISS) children (cioè, bambini con bassa statura idiopatica) che costituiscono un gruppo eterogeneo ma con caratteristiche comuni, quali una significativa bassa statura, una normale secrezione di GH e l’assenza di cause documentabili di ritardata crescita. Per definizione, devono presentare una statura inferiore alle –2 deviazioni standard (cioè sotto al minimo per una popolazione omogenea, che è il 3° centile) che comporterebbe una statura in età adulta inferiore a 160 cm per il maschio e a 150 cm per la femmina. Tentativi di trattamento con GH sono stati condotti in questi pazienti negli ultimi anni da molti ricercatori con risultati contrastanti, data la variabilità degli schemi terapeutici adottati e la durata del trattamento. Uno studio recente ha paragonato l’effetto del trattamento con GH nel corso di 5 anni in due gruppi di bambini con caratteristiche cliniche simili, uno con e l’altro senza deficit di secrezione di GH, seguiti parallelamente fino al raggiungimento della statura definitiva in età adulta. L’effetto del trattamento sulla crescita è risultato simile nei due gruppi con una migliore efficacia però a lungo termine nei soggetti con deficit di GH indicando che il trattamento ormonale è più attivo in caso di deficit dell’ormone. Gli effetti secondari sono stati rarissimi, al pari di quanto documentato nei pazienti con deficit di GH, consistendo in transitorio aumento della glicemia e in cefalea di bassa-media intensità. In ogni caso, i pazienti richiedono controlli clinici semestrali per verificare la normalità dei parametri clinici e di laboratorio. Dallo studio traspare la necessità di scegliere accuratamente i pazienti senza deficit di GH candidati al trattamento previa approvazione delle Commissioni Regionali deputate ad avallare le proposte di terapia proposta dai singoli Centri autorizzati.

Esiste tuttavia una variabilità soggettiva di risposta alla terapia nell’ambito dei soggetti trattati con GH che dipende da vari fattori tra cui l’età di inizio, la velocità di crescita precedente il trattamento, la statura parentale ecc. Una condizione di resistenza al trattamento con GH può essere sospettata nel gruppo dei soggetti senza deficit dell’ormone quando si osservano valori sierici di insulin-like growth factor 1 (IGF-1) che è il mediatore periferico dell’ormone della crescita, che risulta basso in confronto a livelli di GH normali-alti. In studi precedenti era stato documentato un costo per il costo del trattamento simile nei pazienti con e senza deficit di ormone della crescita, suggerendo che il trattamento di un soggetto ISS non è superiore a quello richiesto per il paziente con il classico deficit ormonale.

Dai dati fino ad ora riportati nella letteratura medica, si conferma la necessità di ulteriori studi su ampie popolazioni di pazienti per poter prevedere quali soggetti ISS possano rispondere alla terapia con GH senza avere un deficit pur mantenendo inalterati i parametri di sicurezza ed efficacia.

Prof. Mauro Bozzola - Professore Ordinario di Pediatria, Università degli Studi di Pavia

Letture consigliate

  • Bozzola M, Meazza C. Growth hormone deficiency: diagnosis and therapy in children. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:273-84.
  • GH Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3990-3.
  • Mauras N. Strategies for maximizing growth in puberty in children with short stature. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:613-24.
  • Pagani S, Meazza C, Laarej K, et al. Efficacy of long-term growth hormone (GH) therapy in short non-growth with reduced GH biological activity. J Endocrinol Invest 2011;34:366-9.
  • Schena L, Meazza C, Pagani S, et al. Efficacy of long-term growth hormone therapy in short non-growth hormone-deficient children. J Pediatr Endocrinol Metab 2017;30:197-201.
  • Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards from birth to maturity for height, weight, height velocity, and weight velocity: British children, 1965. I. Arch Dis Child 1966;41:454-71.
  • Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards from birth to maturity for height, weight, height velocity, and weight velocity: British children, 1965. II. Arch Dis Child 1966;41:613-35.