Trattamento con GH nei bambini con bassa statura senza deficit di GH

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Trattamento con GH nei bambini con bassa statura senza deficit di GH

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La bassa statura nel soggetto pediatrico viene definita come un’altezza inferiore a due deviazioni standard (SDS) rispetto alla media per età [1]. Circa il 15% dei bambini valutati per la bassa statura presenta una causa patologica identificabile come deficit ormonali specifici, sindromi cromosomiche, disordini scheletrici o malattie sistemiche, mentre al restante 85% verrà assegnata una diagnosi basata sulla descrizione del proprio modello di crescita, quale nato piccolo per l’età gestazionale (SGA), bassa statura idiopatica (ISS) o bassa statura familiare [2].

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In ltalia come in altri Paesi, il trattamento con l’ormone della crescita umano ricombinante (rhGH) è attualmente prescrivibile in una serie di patologie caratterizzate da bassa statura [3,4] compreso il deficit dell’ormone della crescita (GHD), la sindrome di Turner (TS), l’insufficienza renale cronica, la sindrome di Prader-Willi, la sindrome di Noonan e il bambino nato SGA [5].
Il costo del trattamento con rhGH è alto: il mercato mondiale per il solo trattamento dei pazienti GHD è stimato pari a 2 miliardi di dollari e si stima raggiunga almeno i 3 miliardi entro il 2022. Nel Regno Unito, il costo del trattamento con rhGH è stato calcolato tra £6000 e £24.000 per centimetro guadagnato in statura finale del paziente [6].

Per contro a quanto sopra, la risposta clinica del soggetto al trattamento con rhGH è molto variabile [7] e fortemente dipendente dalla condizione patologica di base oltre che dall’età all’inizio di trattamento [8-10]. Questa variabilità nella risposta clinica al rhGH è quindi particolarmente sentita in relazione, oltre che all’elevato costo del trattamento, alla necessità della terapia iniettiva quotidiana e alle potenziali conseguenze a lungo termine. A tale proposito i modelli predittivi di risposta clinica al rhGH risultano estremamente importanti nel guidare le scelte terapeutiche, se pur stimino solo il 60% della risposta staturale nelle varie condizioni patologiche [11-13]. Qui di seguito verranno discussi alcuni punti critici per meglio personalizzare e ottimizzare il trattamento con rhGH nei soggetti pediatrici affetti non-GHD.

Obiettivi del trattamento con rhGH

Lo scopo del trattamento con rhGH è aumentare la statura del soggetto in termini di SDS, con l’obiettivo di raggiungere una statura finale vicino al target genetico dato dai propri genitori [14,15]. Nei soggetti pediatrici, il trattamento con rhGH è considerato sostanzialmente sicuro con pochi eventi avversi [16], oltre che efficace sebbene vi siano preoccupazioni per l’uso di dosi sovrafisiologiche di rhGH durante l’infanzia [17]. In particolare, vi sono report di associazione tra livelli eccessivi di IGF-1 con la morbilità in età adulta. A tale riguardo, lo scopo terapeutico per i pazienti con IGF-1 sierico basso è di trattarli con dosi di rhGH tali da indurre un aumento di IGF-1 entro il range di normalità per l’età [18,19]. Tuttavia, i pazienti con ritardo di crescita non dipendente da GHD e con IGF-1 normale, quali i nati SGA, richiedono livelli elevati di IGF-1 (indotti da dosi marcate di rhGH) per ottenere un aumento staturale accettabile [19-21]. Il trattamento con rhGH, oltre che il più possibile rispettoso dell’età del paziente e quindi somministrato con dispositivi di iniezione appropriati e a bassi volumi [22], dovrebbe essere anche economicamente conveniente [19,23,24] fornendo un’efficacia clinica sufficiente con la dose più bassa personalizzata [25,26].

Previsione della risposta farmacologica

Sono stati ideati vari modelli matematici per calcolare la risposta staturale alla terapia con rhGH in base alla patologia di base trattata [26-33] soprattutto nel primo anno di trattamento, durante il quale si assiste generalmente al maggior recupero staturale definito come catch up growth. Utilizzando tali modelli, la velocità staturale con una dose standard di 0,3 mg/kg/settimana è di circa 2 cm/anno maggiore per i bambini affetti da GHD, rispetto ai bambini nati SGA o ai soggetti TS. Nel primo anno di trattamento con rhGH, sono molteplici i fattori che influenzano la previsione della risposta di crescita per questi pazienti GHD, TS e SGA: il picco di secrezione del GH sotto stimolo farmacologico, l’età di riscontro diagnostico del deficit staturale, l’entità del deficit staturale rispetto al target parentale, il peso corporeo, il peso alla nascita e la dose di rhGH prescritta [34]. Tra i suddetti, il fattore prevalente nel soggetto con GHD risulta comunque la gravità del deficit secretorio, mentre nei soggetti TS e nati SGA diviene la dose di rhGH utilizzata [7,11,13,35-37].

Anche la risposta a lungo termine al rhGH – definita come statura finale o near to adult height – può essere prevista [38-40]. Wit (34) propone per i soggetti con bassa statura non-GHD gli stessi modelli predittivi utilizzati per quelli GHD, ISS, SGA e Silver Russell (38, 41-43).L’altezza all’inizio del trattamento con rhGH e il target parentale dei genitori hanno un effetto sulla previsione staturale per tutte le categorie diagnostiche (cioè ISS, TS e SGA) oltre che nei GHD. Inoltre, il recupero staturale nel primo anno di trattamento (cioè il catch up growth) risulta fortemente correlato con la statura finale in epoca adulta del soggetto trattato [42-44]. Questi fattori predittivi possono essere quindi utilizzati per meglio personalizzare il trattamento con rhGH anche se non viene utilizzato un modello matematico formale perfino in alternativa all’adeguamento della dose di rhGH in base al solo livello sierico di IGF-1 [26].

Gestione della scarsa risposta staturale

Il riconoscimento precoce di uno scarso recupero staturale indotto dal trattamento con rhGH è una parte importante della gestione dei bambini con problemi di crescita [34]. Tuttavia, questa problematica risulta di frequente riscontro in particolare nei bambini con TS o nati SGA, sebbene la sua incidenza dipenda in larga misura dai criteri utilizzati [45]. Sono stati proposti principi generali per la gestione di una risposta scadente [34]. Per prevenire il verificarsi di una risposta terapeutica scadente, la diagnosi principale deve essere corretta come una dose di rhGH calibrata [26]. I dati clinici devono essere misurati con precisione e la risposta staturale alla fine del primo anno dovrebbe essere adeguatamente valutata; se la risposta è inadeguata, occorre anzitutto rivalutare la diagnosi primaria e controllare la dose per assicurarne l’adeguatezza terapeutica [7,46]. Se la risposta è comunque molto bassa, si dovrebbe prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con rhGH, in particolare nei soggetti non-GHD. Tuttavia, non vi è consenso sul cut-off di una risposta inadeguata [7,45,47]. Alcuni autori però propongono un recupero staturale minore a 0,3 SDS nel primo anno di trattamento in soggetti di età prepuberale come cut-off per l’interruzione del trattamento [34].

Una scarsa risposta staturale dopo la conferma dell’adeguata diagnosi di prescrizione può richiedere comunque un adeguamento (incremento) della dose di rhGH, sebbene ciò dovrebbe sempre rientrare nel range di prescrivibilità approvato per quella patologia.

Aderenza al trattamento

Il successo di qualsiasi terapia dipende da una buona aderenza al trattamento da parte del paziente. Nel caso della terapia con rhGH, è stato dimostrato che una scarsa aderenza è causa di esiti clinici alterati come una scarsa crescita [27,48-50].

La risposta del singolo paziente trattato con rhGH può essere valutata come differenza tra l’incremento staturale clinicamente riscontrato e quanto previsto in altezza e/o velocità pretrattamento [29]. Se la risposta staturale appare ridotta o insufficiente, mentre la diagnosi è ritenuta corretta escludendo la presenza di un’altra malattia concomitante, deve essere considerata una scarsa aderenza al trattamento da parte del paziente [7,27,29,51].

Il monitoraggio dell’aderenza terapeutica dovrebbe iniziare non appena viene prescritto il trattamento perché alcuni pazienti potrebbero non assumere il farmaco fin dall’inizio o non rinnovare le prescrizioni [52-55]. Sebbene le misurazioni dell’IGF-1 sierico possano dare un’indicazione “istantanea” dell’aderenza al trattamento, spesso non sono effettuate con frequenza routinaria e comunque dipendenti nei loro cambiamenti sierici da molteplici fattori [55,56]. Sebbene questi metodi per valutare l’aderenza terapeutica siano generalmente scarsi e principalmente basati sulle segnalazioni da parte dei pazienti stessi o dei loro familiari, viene stimato che fino all’82% dei pazienti può perdere almeno alcune dosi di rhGH [27,51,55].

Le strategie di prevenzione e gestione dell’aderenza terapeutica prevedono la conoscenza da parte dell’endocrinologo pediatrico o dell’infermiere specializzato di tecniche di discussione motivazionale (e mai giudicante!) [34]. Ciò però richiede tempo e organizzazione, conoscenza dei comuni problemi riscontrabili nei diversi periodi del trattamento e infine capacità di strutturare una discussione con domande aperte ed enfasi sull’addestramento pretrattamento. Infine, il professionista sanitario dovrebbe discutere le criticità dell’aderenza terapeutica ad ogni incontro ambulatoriale [34]. Anche la scelta stessa del dispositivo di iniezione può influire ed evidenziare i problemi di aderenza del paziente.

Nuove tecniche di monitoraggio elettronico stanno migliorando questo percorso fornendo importanti dati di feedback sull’aderenza subottimale, anche non evidenziabili da quanto riferito dallo stesso paziente o dai dati clinici delle visite ambulatoriali.

Il monitoraggio elettronico delle iniezioni di rhGH è consentito attraverso l’uso del dispositivo di iniezione Easypod™ e del sistema Easypod Connect©, che è l’unica soluzione di questo tipo attualmente approvata dopo studi clinici specifici [27,51]. Il dispositivo facilita la somministrazione di una dose preimpostata di rhGH, registra automaticamente i tempi e le dosi di iniezione e fornisce al paziente informazioni come il numero di dosi rimanenti [57]. Le informazioni sull’iniezione possono essere scaricate in qualsiasi momento tramite Easypod Connect dal personale sanitario, consentendo il monitoraggio a distanza e richiedendo minori visite ambulatoriali in presenza. Pertanto, il personale sanitario è in grado di supporre e affrontare i problemi di aderenza al trattamento in una fase precoce anche prima della perdita di efficacia clinica (crescita) del trattamento. Inoltre, gli studi fino ad oggi condotti hanno mostrato una buona accettazione del dispositivo con alti livelli di aderenza per anni [58-60]: con tale dispositivo è stata infatti dimostrata una significativa correlazione tra l’alta aderenza al trattamento e migliori risultati staturali [27,60].

Manipolazione off-label dello spurt puberale

A causa dei frequenti ritardi nel corretto inquadramento diagnostico e prescrittivo dei soggetti con bassa statura, il trattamento con rhGH viene spesso iniziato vicino o dopo l’inizio dello spurt puberale. Per contro, indipendentemente dalla causa della bassa statura, i vari autori generalmente concordano su come il recupero staturale sia maggiore se il trattamento con rhGH viene iniziato in età più giovane, e in particolare nella fase prepuberale [41,46].

Sebbene sia approvato l’aumento della dose di rhGH durante pubertà [5], non vi sono ancora studi clinici che ne abbiamo mostrato un effetto benefico insindacabile sulla statura finale [34]. In questo frangente, ritardare lo sviluppo puberale del soggetto trattato con rhGH per ottenere un periodo terapeutico più lungo è stato suggerito come strategia per migliorarne la crescita lineare complessiva [61]. In questo ambito, la somministrazione di oxandrolone è stata esaminata in ragazzi ISS con ritardo costituzionale di crescita, ma senza ottenere effetti significativi sulla statura finale [61,62]. Per contro, il trattamento adiuvante con oxandrolone alla terapia con rhGH ha fornito un guadagno ulteriore di circa 3 cm di altezza nei soggetti con TS [61,63].

Quando l’inizio del trattamento con rhGH è ritardato perché vicino o durante la pubertà, il trattamento adiuvante con un agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHa) può ritardare la pubertà e potenzialmente prolungare l’efficacia del rhGH. Sebbene tale trattamento combinato sia off-label (non prescrivibile) in Italia, il trattamento combinato GnRHa+rhGH è stato esaminato in diversi studi in bambini con bassa statura per varie eziologie [61]. Questi piccoli studi hanno mostrato che ritardare lo sviluppo puberale con un GnRHa sembri migliorare la statura finale dei soggetti con ISS o nati SGA trattati con rhGH ma con un effetto modesto o clinicamente non rilevante [61,64-67] in contrapposizione all’incremento osservato nei pazienti GHD [68,69]. Tuttavia, il trattamento combinato GnRHa+rhGH presenterebbe effetti negativi sulla composizione corporea e, sebbene questi effetti siano reversibili dopo la cessazione del GnRHa, gli effetti sulla densità minerale ossea sono preoccupanti per un potenziale aumento del rischio di frattura osteoporotica [66,70,71].

Conclusioni

Il trattamento con rhGH nei soggetti con bassa statura non GHD-dipendente può indurre un miglioramento clinico con benefici a breve e lungo termine. La responsività e l’efficacia del trattamento con rhGH sono generalmente maggiori nei soggetti GHD rispetto a quelli trattati per altra causa di bassa statura come TS, nati SGA o altro.

Il trattamento con rhGH deve essere individualizzato per ciascun paziente, sulla base della diagnosi principale e sui fattori che incidono sulla risposta farmacologica come l’età, l’eventuale deficit secretorio di GH e il deficit staturale rispetto al target parentale [34]. Si raccomanda quindi una attenta valutazione della risposta clinica dopo il primo anno di trattamento con il calcolo del guadagno staturale effettivo. Il recupero staturale di crescita dovrebbe essere confrontato con la previsione staturale del soggetto pretrattamento per ponderare la reale efficacia del rhGH; in alternativa, sono stati suggeriti livelli di cut-off di recupero staturale dopo il primo anno di almeno 0,3-0,5 SDS come limiti minimi per proseguire il trattamento [34].

Sebbene una buona aderenza alla terapia con rhGH sia essenziale per ottenere risultati ottimali a breve e lungo termine, la sua corretta gestione richiede generalmente ingenti risorse in termini di tempo e organizzazione sanitaria. Le nuove tecniche di monitoraggio elettronico in tal senso possono venire in aiuto evidenziando quando l’aderenza terapeutica è supposta ridotta e non rilevabile dall’anamnesi del paziente o dai dati clinici auxologici.

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