Relazione tra sindrome metabolica e deficit di GH nei pazienti con pregressa patologica onco-ematologica

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Relazione tra sindrome metabolica e deficit di GH nei pazienti con pregressa patologica onco-ematologica

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Negli ultimi decenni, i tassi di sopravvivenza dei pazienti con tumori in età pediatrica sono aumentati considerevolmente grazie all’ottimizzazione della chemioterapia e della radioterapia, della chirurgia, del trapianto di cellule staminali e al miglioramento delle terapie di supporto [1]. Infatti, le percentuali di “guarigione” (intesa come sopravvivenza libera da malattia a 5 anni) dei pazienti affetti da un tumore pediatrico sono molto elevate, attestandosi globalmente intorno all’80%, con percentuali ancora maggiori per le leucemie linfoblastiche acute, che sono i tumori più frequenti nel bambino. Tuttavia, la mortalità dei sopravvissuti a neoplasie infantili (in inglese “childhood cancer survivors”, CCS) è significativamente aumentata in confronto con quella della popolazione generale. Questo eccesso di mortalità, che nei primi tempi dopo la diagnosi è generalmente dovuto dalla persistenza o recidiva del tumore primitivo, nelle fasi successive è invece dovuto agli effetti tardivi delle terapie anti-tumorali, responsabili anche di un’aumentata incidenza di altre malattie. Dunque, solo oggi, si sta maturando una maggiore consapevolezza circa gli effetti collaterali tardivi e a lungo termine del trattamento dei tumori pediatrici.

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Gli effetti tardivi del trattamento possono essere di varia gravità e interessare qualsiasi organo o apparato. Le complicanze più gravi sono rappresentate dalle cardiopatie e dai secondi tumori maligni. Tuttavia, quelle più frequenti, che si rilevano in più della metà dei pazienti con pregressa patologica onco-ematologica dopo un follow-up di 15-20 anni riguardano il sistema endocrino [2]. È necessario, dunque, proseguire per molti anni – e quindi anche in età adulta – il monitoraggio clinico di questi soggetti. I principali bersagli endocrini di tossicità tardiva delle terapie oncologiche sono l’ipofisi, la tiroide e le gonadi, ma non vanno dimenticati il rischio di osteoporosi, obesità e dislipidemia. Numerosi studi epidemiologici, per esempio, riportano un’aumentata incidenza della sindrome metabolica e di malattie cardiovascolari in questo gruppo di pazienti, che possono influenzare l’aspettativa e la qualità di vita [3,4].

La sindrome metabolica (detta anche sindrome X o sindrome da insulino-resistenza) è una patologia clinica nella quale diversi fattori fra loro correlati concorrono ad aumentare la possibilità di sviluppare patologie a carico dell’apparato cardiovascolare e diabete mellito di tipo II [5]. Diversi criteri sono stati proposti per caratterizzare questa sindrome, che includono: alterazioni del metabolismo lipidico, ipertensione, obesità tronculare e insulino-resistenza [6]. I criteri più utilizzati sono quelli dell’ATPIII (per fare diagnosi almeno tre devono essere presenti):

  1. glicemia basale >100 mg/dl (o trattamento antidiabetico);
  2. obesità addominale (>102 cm negli uomini, >88 nelle donne);
  3. HDL basso (<40 negli uomini, <50 nelle donne);
  4. aumento dei trigliceridi >150 mg/dl (o trattamento ipolipemizzante);
  5. pressione arteriosa >130/85 mmHg (o trattamento ipotensivo).

Un aumentato rischio di sviluppare la sindrome metabolica è stato riportato nei pazienti sopravvissuti ai tumori in età pediatrica che potrebbe contribuire a un precoce sviluppo dell’aterosclerosi e delle malattie correlate (in soggetti predisposti). Lo sviluppo delle malattie cardiovascolari è sicuramente un processo multifattoriale, in cui i fattori di rischio più comuni sono adiposità, insulino-resistenza/diabete mellito, dislipidemia e ipertensione, patologie che possono essere raggruppate sotto il termine di “sindrome metabolica” appunto. In questi pazienti, uno squilibrio tra l’eccessivo introito calorico e il consumo di energia determina una maggiore incidenza di obesità, con tutte le relative conseguenze cliniche, tra cui l’accumulo di grasso nel fegato (steatosi epatica), e l’iperinsulinemia, la quale, a sua volta, contribuisce allo sviluppo dell’ipertensione.

Nei pazienti sopravvissuti a tumori cerebrali in età pediatrica, la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia possono danneggiare due ghiandole molto importanti, l’ipotalamo e la ghiandola pituitaria, portando a diversi disturbi endocrini, il più comune dei quali è il deficit di ormone della crescita (GH). Ad esempio, nei pazienti affetti da neoplasie della regione ipotalamica, le alterazioni della funzione ipofisaria possono essere il sintomo iniziale della malattia dovuto all’invasione tumorale o essere conseguenza dell’intervento neurochirurgico. Tuttavia, la causa di gran lunga più frequente di disfunzione ipofisaria in questi pazienti è rappresentata dalla radioterapia (RT). Il danno causato da radiazioni ionizzanti generalmente interessa esclusivamente l’ipofisi anteriore e si manifesta con uno spettro di gravità variabile, dal deficit di ormone della crescita isolato (GHD) al deficit di tutti gli ormoni ipofisari, in funzione della dose erogata all’ipofisi. Dopo la radioterapia, infatti, la secrezione dell’ormone della crescita può diminuire gradualmente e irreversibilmente nel corso degli anni. Al momento non è però chiaro quale sia il valore soglia della dose di radiazioni assorbita dai tessuti (Gy) che determina un deficit della secrezione ormale, anche se uno studio del 2011 ha evidenziato che a 16 Gy il rischio di sviluppare deficit di ormone della crescita 5 anni dopo il trattamento è del 50% circa.

Come mostrato in numerosi studi, il deficit di GH è responsabile dello sviluppo di diverse componenti della sindrome metabolica: l’adiposità, l’insulino-resistenza, la dislipidemia e l’ipertensione. Recenti studi, inoltre, riportano un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (misurato a 10 anni) nei soggetti con deficit di GH rispetto ai controlli sani (rischio aumentato dal 3,7% al 4,6%).

Purtroppo in letteratura non sono presenti molti studi circa gli effetti della terapia sostitutiva con GH nei sopravvissuti al tumore in età pediatrica sul rischio cardiovascolare. Alcuni dati riportano un miglioramento della funzione sistolica cardiaca, effetti positivi sulla massa grassa e/o quella magra ed effetti benefici sui livelli di colesterolo e trigliceridi, ma non sono necessariamente variati l’incidenza della sindrome metabolica, l’iperleptinemia e la resistenza all’insulina, anche se i dati sono contrastanti.

La sindrome metabolica può quindi essere una manifestazione clinica di tossicità tardiva delle terapie oncologiche, soprattutto nei pazienti irradiati all’encefalo o in regione addominale. Poiché le malattie cardiovascolari, insieme ai secondi tumori, sono la causa principale dell’eccesso di mortalità tardiva che si osserva in questi pazienti, è particolarmente importante monitorare le patologie che determinano la sindrome metabolica nella gestione clinica di questi pazienti, specialmente nei pazienti esposti a trattamenti potenzialmente cardiotossici (in particolare chemioterapia con antracicline ad alte dosi e/o radioterapia che abbia interessato la regione cardiaca).

In conclusione, i pazienti che hanno avuto un tumore in età pediatrica potrebbero beneficiare di strategie di prevenzione e di un precoce intervento terapeutico mediante modifiche dello stile di vita o trattamenti specifici, in maniera tale da prevenire lo sviluppo delle complicanze cardiovascolari.

È inoltre necessario proseguire per molti anni – anche in età adulta – il monitoraggio della funzionalità delle principali ghiandole endocrine, ed è particolarmente importante la correzione di tutti fattori di rischio per lo sviluppo di sindrome metabolica.

Pertanto nei pazienti sottoposti a trattamenti chemio- e/o radioterapici con pregressa patologica onco-ematologica devono essere monitorate su base annuale/biennale: le alterazioni del metabolismo lipidico (colesterolo totale, HDL, trigliceridi), la valutazione del peso corporeo (mediante valutazione dell’indice di massa corporea), la misurazione della pressione arteriosa e il controllo dei valori glicemici (per valutare l’eventuale comparsa di diabete) al fine di prevenire le malattie cardiovascolari.

Bibliografia

  1. Gatta G, Zigon G, Capocaccia R, et al. Survival of European children and young adults with cancer diagnosed 1995-2002. Eur J Cancer 2009;45(6):992-1005.
  2. Rose SR, Horne VE, Howell J, et al. Late endocrine effects of childhood cancer. Nat Rev Endocrinol 2016;12:319-36.
  3. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 2006;355(15):1572-82.
  4. De Haas EC, Oosting F, Lefrandt J, et al. The metabolic syndrome in cancer survivors. Lancet Oncol 2010;11:193-203.
  5. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:1415-28.
  6. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome–a new world-wide definition: a consensus statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006;23:469-80.
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