RASopatie, bassa statura e terapia con ormone della crescita

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RASopatie, bassa statura e terapia con ormone della crescita

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Le RASopatie sono un gruppo di malattie dello sviluppo, principalmente a trasmissione autosomica dominante, causate da mutazioni germinali in geni che codificano per proteine coinvolte nella via di trasduzione del segnale RAS-MAP kinasi, la cui disregolazione influisce profondamente sullo sviluppo embrionale, l’organogenesi, la plasticità sinaptica e la crescita [1]. Le proteine RAS rivestono, infatti, un ruolo fondamentale nei meccanismi di proliferazione, sopravvivenza, differenziazione, migrazione e morte cellulare.

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Da un punto di vista genetico le RASopatie sono caratterizzate da notevole eterogeneità: infatti la disregolazione del pathway RAS-MAPK può essere non solo determinata da mutazioni germinali del gene RAS, ma anche da mutazioni in geni che modulano l’attività di RAS (PTPN11, SOS1, SHOC2, NF1 e SPRED1), la trasduzione del segnale a valle (RAF1, BRAF, MEK1 e MEK2) o l’attività di recettori (CBL).

Differenti genotipi condizionano la variabilità fenotipica con cui si esprimono. Includono la Sindrome di Noonan(SN), la sindrome cardio-facio-cutanea (CFC), la sindrome di Costello, la sindrome LEOPARD, la sindrome Mazzanti (precedentemente denominata sindrome Noonan-like con loose anagen hair [NS/LAH]), la sindrome di Legius, la neurofibromatosi-sindrome di Noonan (NF/NS) e la sindrome associata a mutazione di CBL.

Il quadro clinico delle RASopatie è alquanto eterogeneo ed è caratterizzato da dismorfismi facciali, bassa statura, malformazioni cardiache, alterazioni coagulative, anomalie ectodermiche, alterazioni scheletriche, anomalie oculari e dell’orecchio, deficit cognitivo e rischio neoplastico. Sono pertanto patologie complesse che richiedono un approccio specialistico multidisciplinare.

La bassa statura è il carattere fenotipico più costante delle RASopatie, si manifesta già in età pediatrica, si accentua ulteriormente durante lo sviluppo puberale e comporta bassa statura definitiva. La causa della bassa statura nelle RASopatie rimane ancora da chiarire. Sono stati segnalati diversi meccanismi, tra cui il deficit di secrezione dell’ormone della crescita (GH) [2], la disfunzione neurosecretoria [3] o la resistenza al GH [4]. Si riporta una prevalenza di deficit di secrezione di GH pari al 45%.

L’eterogeneità genetica delle RASopatie condiziona i differenti pattern accrescitivi. La sindrome di Noonan è una condizione relativamente comune (fra 1:1000-2500 nati vivi); presenta ereditarietà autosomico dominante ed è caratterizzata clinicamente da bassa statura postnatale, dismorfismi facciali, difetti cardiaci, displasie del sistema linfatico, anomalie dell’apparato genitale (criptorchidismo uni- o bilaterale), diatesi emorragica, malformazioni scheletriche, disturbi neuro-psicologici.

Il principale gene-malattia associato nel 50% dei casi alla sindrome di Noonan, identificato nel 2001, è stato PTPN11 (Tyrosine-protein phosphatase nonreceptor type 11) (12q24.1), codificante la proteina SHP-2 (Src homology region 2-domain phosphatase 2), proteina citoplasmatica con dominio SH2 che agisce come trasduttore di segnali intracellulari, modulando positivamente l’attività di RAS, legandosi e defosforilando le fosfotirosine[5].

SOS1 (son of sevenless homolog 1) (2p21) è il secondo gene per frequenza mutato in pazienti affetti da SN (10%).

Attualmente sono state descritte più di 40 mutazioni del gene PTPN11 associate a sindrome di Noonan, la maggior parte delle quali riguarda i domini N-SH2 (>45%) e PTP (>45%).

La bassa statura è una manifestazione molto comune della sindrome di Noonan, riportata nel 50-70% dei pazienti, ed è accompagnata da un ritardo variabile dell’età ossea (in media intorno ai 2 anni). I neonati presentano generalmente peso e lunghezza adeguati, ma cominciano a decelerare, allontanandosi dal 3˚ percentile, già a partire dai primi tre mesi di vita. La statura definitiva media del soggetto maschio adulto è intorno a 162,5 cm, mentre nella femmina è di circa 153 cm. Di solito la bassa statura non è la conseguenza di un deficit di secrezione di ormone della crescita, sebbene possano evidenziarsi alcune anomalie nell’asse GH-IGF1.

La sindrome cardio-facio-cutanea (CFC) è invece una patologia rara, sporadica, che si differenzia dalla precedente per il più severo coinvolgimento cognitivo e le anomalie ectodermiche. In letteratura sono descritti circa 100 casi, ma si stima che nel mondo ce ne siano circa 200-300. È caratterizzata da ritardo di crescita, fenotipo facciale caratteristico, anomalie cardiache, cutanee e scheletriche, ritardo mentale grave e rischio neoplastico.

La sindrome CFC è in genere dovuta a una mutazione de novo dominante; al momento sono stati identificati 4 geni associati nel 60-90% dei casi alla CFC: BRAF (50%-60% dei casi), MEK1 e MEK2 (5%-10%) e KRAS (<5%). La bassa statura è descritta nel 78% dei pazienti con un ritardo di crescita che si manifesta già in epoca postnatale in alcuni casi associato a deficit di secrezione del GH[6].

La sindrome di Costello è caratterizzata da ipercrescita prenatale seguita da ritardo di crescita postnatale, aspetto facciale grossolano, ritardo mentale, anomalie cardiache, scheletriche e cutanee e predisposizione a sviluppare neoplasie. Colpisce con egual frequenza entrambi i sessi ed è ubiquitaria. Un recente studio giapponese ha stimato una prevalenza pari a 1:290.000 nati vivi.

Questi pazienti presentano un deficit staturale grave di circa -4 DS rispetto alla popolazione generale con range della statura in età adulta compreso tra 118 cm e 148 cm[7]. In alcuni è stato riscontrato un deficit di secrezione di GH trattato con terapia sostitutiva dalla quale hanno tratto parziale beneficio. Dubbi tuttavia permangono sulla terapia con GH per il rischio di cardiomiopatia ipertrofica e di neoplasia.

La sindrome di Leopard è ereditata con modalità autosomica dominante. Sono descritti circa 200 soggetti affetti da sindrome LEOPARD, ma l’effettiva incidenza non è nota. LEOPARD è un acronimo che descrive le caratteristiche principali della condizione: lentiggini, anomalie ECG, ipertelorismo oculare, stenosi polmonare, anomalie dei genitali, ritardo di crescita e sordità neurosensoriale (deafness). I geni mutati individuati come responsabili della sindrome sono: PTPN11 (90%), RAF1 (<5%) e BRAF (<5%). L’85% dei pazienti in età adulta presenta statura al di sotto del 25° percentile [8].

La sindrome Mazzanti, precedentemente denominata sindrome Noonan-like con loose anagen hair (NS/LAH), è caratterizzata da aspetti fenotipici simili alla sindrome di Noonan in associazione ad aspetti clinici tipici, quali loose anagen hair, deficit cognitivo, voce rauca e ipernasale, fenotipo comportamentale tipico e bassa statura associata a deficit di GH[9].

È una condizione geneticamente distinta, dovuta a mutazione del gene SHOC2 (c.4A>G che determina la sostituzione p.Ser2Gly). In soggetti con NS/LAH, la bassa statura è spesso associata a deficit di GH.

La bassa statura è stata descritta in una percentuale significativa (<23%) anche nei pazienti affetti da sindrome Legius.

Da quanto sopra esposto, si evince che il ritardo di crescita è una caratteristica costante delle RASopatie. Nei soggetti affetti da RASopatie in presenza di bassa statura e deficit della secrezione del GH valutata con due test di stimolo secondi i criteri della NotaAIFA  39, è possibile effettuare la terapia con ormone della crescita biosintetico alla dose di 0,25 mg/kg/settimana.

Inoltre, nel 2007 la Food & Drug Administration americana ha approvato la possibilità di trattamento con GH anche nei soggetti con sindrome di Noonan che non presentano deficit ormonale. Da alcuni anni anche in Italia è stata autorizzata questa terapia, dietro approvazione delle Commissioni Regionali del GH.

L’obiettivo della terapia con ormone della crescita è l’accelerazione della velocità di crescita e il miglioramento della statura definitiva.

Finora solo pochi studi hanno riportato dati sulla statura finale in soggetti con RASopatia trattati con GH. Infatti, la secrezione e il trattamento con ormone della crescita sono tuttora oggetto di dibattito a causa della difficoltà a comparare i dati pubblicati per l’uso di protocolli non uniformi per criteri di selezione dei pazienti oggetto di studio (differente età di inizio della terapia, diversa durata della terapia, dose utilizzata ecc.).

Nei pazienti con sindrome di Noonan trattati con ormone della crescita i dati della letteratura ad oggi disponibili riportano un incremento staturale dopo terapia di 0,6-2 DS (4-13 cm), inferiore tuttavia rispetto a quello ottenuto nei pazienti con deficit isolato di GH, a parità di dosi utilizzate [10].

Tanto più precoce è l’inizio della terapia tanto migliore risulta essere il guadagno staturale. Inoltre, i soggetti con dimostrato deficit di GH trattati con alte dosi non hanno evidenziato particolari differenze in statura finale rispetto a soggetti trattati con dosi più basse.

La presenza della mutazione PTPN11 determinerebbe una risposta inferiore alla terapia facendo sospettare una parziale resistenza al GH a conferma del fatto che esiste una correlazione tra risposta al GH e genotipo. Inoltre, nei soggetti con sindrome di Noonan con mutazione PTPN11 è stato sospettato un rischio significativo di sviluppare leucemia o patologia tumorale [11].

Nelle RASopatie è necessario uno stretto monitoraggio, con frequenza semestrale, della terapia con GH attraverso il dosaggio dell’IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile) e uno stretto controllo del quadro cardiologico in soggetti portatori di quelle mutazioni che correlano maggiormente con la cardiomiopatia ipertrofica come RAF1, BRAF ecc. Infatti la presenza di segni clinici di cardiomiopatia ipertrofica rappresentano una controindicazione alla terapia con ormone della crescita.

Sono tuttavia ancora poche e su piccoli numeri le casistiche che riportano le correlazioni genotipo-fenotipo in merito alla risposta alla terapia con ormone della crescita.

Bibliografia

  1. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, et al. . Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet 2001;29(4):465-8.
  2. Cotterill AM, McKenna WJ, Brady AF, et al. The short-term effects of growth hormone therapy on height velocity and cardiac ventricular wall thickness in children with Noonan’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(6):2291-7.
  3. Ahmed ML, Foot AB, Edge JA, et al. Noonan’s syndrome: abnormalities of the growth hormone/IGF-I axis and the response to treatment with human biosynthetic growth hormone. Acta Paediatr Scand 1991;80(4):446-50.
  4. Binder G, Neuer K, Ranke MB, Wittekindt NE. PTPN11 mutations are associated with mild growth hormone resistance in individuals with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(9):5377-81.
  5. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet 2001;29(4):465-8.
  6. Kavamura MI, Pomponi MG, Zollino M, et al. PTPN11 mutations are not responsible for the Cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome. Eur J Hum Genet 2003;11(1):64-8.
  7. van Eeghen AM, van Gelderen I, Hennekam RCM. Costello syndrome: Report and review Am J Med Genet 1999;82:187-93.
  8. Sarkozy A, Conti E, Seripa D, et al. Correlation between PTPN11 gene mutations and congenital heart defects in Noonan and LEOPARD syndromes. J Med Genet 2003;40(9):704-8.
  9. Mazzanti L, Cacciari E, Cicognani A, et al. Noonan-like syndrome with loose anagen hair: a new syndrome? Am J Med Genet A 2003;118A(3):279-86.
  10. Dahlgren J. GH therapy in Noonan syndrome: Review of final height data. Horm Res 2009;72 Suppl 2:46-8.
  11. Jongmans MC, van der Burgt I, Hoogerbrugge PM, et al. Cancer risk in patients with Noonan syndrome carrying a PTPN11 mutation. Eur J Hum Genet 2011;19(8):870-4.

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