I rachitismi nei bambini

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I rachitismi nei bambini

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Sebbene sia conosciuto da ormai oltre 300 anni [1], il rachitismo resta una patologia “da scoprire”, con un’incidenza ancora elevata e nuove prospettive in ambito diagnostico e terapeutico. Nel Regno Unito 7,5 ogni 100.000 bambini di età inferiore ai 5 anni sono interessati da questa diagnosi [2].

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Alla base del rachitismo vi è un’alterata mineralizzazione della cartilagine di accrescimento che è associata, nella maggior parte dei casi, a un’alterazione dei normali livelli sierici di calcio e fosforo [3]. Ad essere colpite sono, principalmente, le ossa lunghe con ritardato accrescimento e acquisizione di tipiche deformità [4].

Sebbene sia classicamente suddiviso in “calcipenico” o “fosfopenico, nuove evidenze hanno evidenziato come, in realtà, l’ipofosfatemia sia l’alterazione biochimica comune a tutti i tipi di rachitismo [5].

La diagnosi di rachitismo, seppur fondamentalmente clinica, non può prescindere da indagini laboratoristiche e strumentali, come la radiografia che resta ancora oggi lo strumento “cardine” per la diagnosi precoce.

Il rachitismo rimane una patologia frequente. Dati recenti hanno evidenziato una “riemersione” del rachitismo nutrizionale che non risparmia i paesi “industrializzati” [6,7].

La prevenzione resta, in ogni caso, un’arma fondamentale; essa si basa su un’adeguata esposizione solare, associata a una altrettanto adeguata assunzione di calcio e fosforo. Laddove, invece, il processo si sia già instaurato, la supplementazione con calcio e/o vitamina D è raccomandata [8-10]. Un trattamento analogo è previsto per i rachitismi associati a deficit ereditari della vitamina D [11].

Accanto ai rachitismi da deficit di vitamina D, più frequenti, trovano posto i rachitismi ipofosfatemici, accomunati dalla eccessiva perdita renale di fosfato, nella quale svolge un ruolo fondamentale FGF-23 [12]. Il rachitismo ipofosfatemico legato all’X (XLHR) resta la causa ereditaria più frequente di fosfaturia, con un’incidenza di 3,9 per 100.000 nati vivi [13]. Cardine della terapia di queste forme è la supplementazione con fosfato. Un’importante opzione terapeutica, recentemente entrata a far parte dell’armamentario terapeutico, è costituita da burosumab, un anticorpo monoclonale anti FGF-23 [14].

Sviluppo osseo e accrescimento scheletrico

Lo sviluppo osseo e l’accrescimento scheletrico in età pediatrica sono processi complessi ma ben regolati, nei quali numerosi fattori giocano un ruolo fondamentale.

Durante l’infanzia la crescita longitudinale è determinata dall’attività della cartilagine di accrescimento delle epifisi delle ossa lunghe [15]. Qui i condrociti della “zona proliferativa” si dividono rapidamente, organizzandosi in colonne parallele alla direzione di accrescimento osseo. Una parte di essi si differenzia in “condrociti ipertrofici”, conservando la capacità di differenziare in osteoblasti o di andare incontro ad apoptosi [16-18], lasciando lacune che rapidamente verranno invase da neovasi e osteoprogenitori.

Sebbene non tutti gli aspetti del meccanismo di mineralizzazione ossea siano stati chiariti, studi recenti hanno dimostrato che tale processo ha inizio in specifiche strutture, le cosiddette “matrix vescicles” o “globuli calcificanti”, presenti in osteoblasti e condrociti [19]. All’interno di queste, il calcio e il fosfato formano cristalli di idrossiapatite che, in una fase successiva, propagheranno all’esterno della cellula utilizzando le fibrille di collagene come impalcatura.

L’enzima responsabile della formazione del fosfato inorganico è la Fosfatasi Alcalina non-Tessuto Specifica (ALP), in grado di degradare substrati quali il pirofosfato inorganico (Ppi), l’adenosintrifosfato (ATP) e il fosfato legato a proteine [20,21]. Recentemente, il ruolo di un’altra fosfatasi, PHOSPHO1, è stato portato alla luce nei topi, sebbene il suo ruolo nell’uomo debba essere ancora chiarito [22,23].

Osteociti, osteoblasti e osteoclasti sono le cellule orchestranti il complesso metabolismo osseo. Gli osteociti sono considerati i principali protagonisti, grazie alla capacità di produrre fattori pro- e anti-osteoclastogenici, come RANK-L [24], M-CSF e osteoprotegerina (OPG) [25,26]. Essi, inoltre, sono direttamente coinvolti nel processo di rimodellamento osseo, tramite la regolazione della sclerostina e la sintesi dell’osteopontina, che, rispettivamente, sopprimono e stimolano la deposizione ossea [27-29]. Infine, gli osteociti svolgono un ruolo chiave nella regolazione del pathway legato alla vitamina D [30] e nell’espressione dei geni PHEX e FGF-23 [31].

Al contrario, gli osteoclasti sono considerati cellule “osteo-riassorbenti”. Fattori come RANK-L, M-CSF e OPG, espressi da osteoblasti e osteociti, regolano la loro differenziazione [32,33]. Anche la calcitonina, un ormone regolante l’omeostasi del calcio, svolge a sua volta un’attività di inibizione diretta del riassorbimento osseo [34-36].

Infine, gli osteoblasti sono considerate le cellule “formanti” tessuto osseo, grazie anche alla capacità di esprimere un ampio range di citochine quali TGF-β, BMP-2, BMP-4, BMP-7, IGF-1, OPN e FGFs [37].

Omeostasi del calcio e del fosforo

Calcio e fosfato sono i due principali componenti dell’idrossiapatite, la parte minerale della matrice ossea. Di conseguenza, appare evidente come un’adeguata disponibilità di questi elementi sia fondamentale per l’acquisizione e il mantenimento della massa e durezza ossea [38]. Oltretutto, Sabbagh et al. hanno dimostrato che il fosfato è direttamente coinvolto nella sopravvivenza e differenziazione dei condrociti della zona ipertrofica della cartilagine di accrescimento [5].

Tre sono i principali responsabili della regolazione dell’omeostasi fosfo-calcica: calcitriolo (1,25 (OH)D), paratormone (PTH) e FGF-23.

Il calcitriolo, la forma attiva della vitamina D, deriva dai suoi precursori ergocalciferolo (vitamina D2) e colecalciferolo (vitamina D3), rispettivamente di origine vegetale e animale. Nel nostro organismo la vitamina D3 è sintetizzata nella cute grazie all’azione dei raggi UV-B sul 7-deidrocolesterolo. Sia la vitamina D2 sia la vitamina D3 necessitano di due idrossilazioni, in posizione 25 e 1, per poter essere convertite nella forma attiva. Tali idrossilazioni avvengono rispettivamente a livello epatico e renale e sono mediate dagli enzimi CYP2R1 e CYP27B1 [39]. Molteplici sono i tessuti bersaglio della vitamina D e molteplici sono i suoi effetti su questi, sia genomici sia non genomici. I primi sono mediati dal recettore della vitamina D (VDR), un recettore ad alta affinità intracellulare che, tuttavia, richiede un co-recettore, RXR [40]. Gli effetti non genomici, al contrario, sono dovuti all’interazione della vitamina D con recettori di membrana [41]. Tra i tessuti bersaglio figura l’intestino, a livello del quale la vitamina D facilita l’assorbimento di calcio e fosfato [42]. Condizioni come l’ipocalcemia, l’ipofosfatemia e il PTH stimolano la sintesi di vitamina D e il conseguente riassorbimento di calcio; al contrario elevati livelli di vitamina D circolante e FGF-23 inibiscono la sintesi della vitamina stessa attraverso un meccanismo di feedback negativo [4].

Il ruolo del PTH sull’omeostasi fosfo-calcica e sul metabolismo osseo è ormai da tempo ben definito. Esso agisce direttamente su tessuti bersaglio quali l’osso e il rene, incrementando il rilascio e inibendo l’escrezione di calcio, rispettivamente. Inoltre, il PTH promuove indirettamente l’assorbimento intestinale di calcio e fosforo, incrementando la sintesi di vitamina D attiva. A livello renale, invece, l’effetto del PTH è quello di promuovere la rapida rimozione di NaPi-2a dalla membrana apicale delle cellule tubulari. L’effetto finale è quello di aumentare i livelli plasmatici di calcio e ridurre quelli di fosfato [43].

FGF-23, prodotto da osteoblasti e osteociti, rappresenta il regolatore primario delle concentrazioni sieriche del fosfato [44]. Recente è la dimostrazione del ruolo di una proteina transmembrana, αKlotho, nel conferire specificità ai recettori dei FGF, ai quali questa proteina si associa [45,46]. Di conseguenza, sebbene FGFr siano diffusamente espressi nell’organismo, solo i tessuti che esprimono αKlotho possono essere “bersaglio” dell’azione fisiologica di FGF-23.

I reni sono il principale bersaglio di FGF-23 e il suo effetto su questi è la rimozione di NaPi-2a/2c dal versante apicale delle cellule tubulari renali e nella soppressione della 1α-idrossilasi [47].

La regolazione di FGF-23 è comunque molto complessa e si esplica in vari punti dell’asse osso-paratiroidi-rene [48]. Elevati livelli sierici di fosfato e di calcitriolo stimolano la sintesi di FGF-23 [49-55], mentre è stato dimostrato che l’ipocalcemia inibisce la sintesi di FGF-23, rimuovendo, così, l’inibizione alla sintesi di calcitriolo [56,57]. Gli effetti del PTH su FGF-23 non sono ancora stati del tutto chiariti. Studi condotti su modelli animali e in vitro hanno, infatti, evidenziato una diretta stimolazione del PTH sulla produzione di FGF-23 [58-62] mentre studi in vivo hanno dato risultati contrastanti [63,64].

Oltre a questi, meccanismi di regolazione post-trasduzionale comprendenti PHEX e DMP-1 sono stati dimostrati a livello del tessuto osseo [48].

Questo dimostra quanto complessa sia l’interazione tra vitamina D, PTH e FGF-23 e quanto fondamentale sia la profonda comprensione di questa interazione per la corretta gestione diagnostico-terapeutica del rachitismo.

Classificazione e patogenesi

Tradizionalmente il rachitismo viene suddiviso in 2 sottogruppi: calcipenico e fosfopenico [4].

Il rachitismo calcipenico è primariamente causato da un inadeguato apporto di calcio, che, nella maggior parte dei casi, è secondario a un deficit di vitamina D. Meno frequentemente tale forma è causata, invece, da difetti genetici nel metabolismo della vitamina D. L’ipocalcemia che ne deriva è responsabile dell’attivazione dell’asse PTH-osso, con conseguente riduzione dell’escrezione renale di calcio e del riassorbimento di fosfato [65].

Il rachitismo ipofosfatemico è dovuto all’insufficiente o alterato assorbimento intestinale di fosfato o all’anormale escrezione renale di questo elemento, alterazione che può essere isolata o parte di una disfunzione tubulare generalizzata (es. sindrome di Fanconi) [12,65].

Come già precedentemente accennato l’ipofosfatemia è direttamente responsabile della ridotta apoptosi dei condrociti ipertrofici della cartilagine di accrescimento e, conseguentemente, della comparsa delle alterazioni cliniche e radiologiche del rachitismo [66]. Pertanto, sebbene siano apparentemente caratterizzati da meccanismi differenti, sia il rachitismo calcipenico che ipofosfatemico riconoscono l’ipofosfatemia come comune denominatore patogenetico [5,66,67].

Caratteristiche cliniche

Le deformità ossee rappresentano il tratto distintivo del rachitismo. Queste appaiono tipicamente prima dei 18 mesi di vita, con una maggiore incidenza tra 4 e i 12 mesi. I segmenti in rapido accrescimento, come le giunzioni costo-condrali e le epifisi delle ossa lunghe, sono quelle maggiormente colpite. L’entità di tali deformazioni dipende dall’età di esordio e dal tipo di carico a cui gli stessi segmenti sono sottoposti [3]. Deformità a carico degli avambracci sono, ad esempio, più frequenti nel bambino che gattona, mentre il valgismo o il varismo del ginocchio sono tipiche del bambino in età scolare [65]. Tali segni sono destinati a essere meno evidenti clinicamente qualora il rachitismo si instauri durante l’adolescenza, durante la quale cefalea e dolenzia degli arti inferiori sono i segni più frequenti.

Deformità più severe quali il tipico “rosario rachitico”, dovuto all’espansione delle giunzioni costo-condrali, ritardo di crescita, bozze frontali, craniotabe (rammollimento delle ossa del cranio), alterata eruzione dentaria, pervietà delle fontanelle, fratture, sono altresì riportate [65,68,69], ma, fortunatamente, in percentuali sempre minori.

A queste possono aggiungersi manifestazioni extrascheletriche quali ipostenia a carico dei muscoli prossimali, ipotonia, irritabilità [65], crisi epilettiche da ipocalcemia, tetania, laringospasmo e, più raramente, cardiomiopatia [70,71].

Queste condizioni, più tipiche del rachitismo nutrizionale da deficit di vitamina D, sono osservate meno frequentemente nei pazienti con rachitismo ipofosfatemico, i quali, al contrario, possono presentare alterazioni dentarie come ascessi e alterazioni dello smalto [4]. La craniosinostosi, definita come la prematura chiusura delle suture craniche, e la malformazione di Chiari di tipo 1 sono, invece, riportate come tipiche manifestazioni d’esordio dei pazienti con XLHR [72,73].

Caratteristiche radiografiche

Sebbene nel rachitismo tutte le metafisi possano essere potenzialmente colpite, tipicamente le alterazioni radiologiche interessano le ginocchia, metafisi distale dell’ulna e della caviglia e risultano tanto più evidenti quanto più precoce è l’esordio della malattia [3].

La perdita della linea di separazione tra la zona di nuova deposizione ossea e la cartilagine di accrescimento rappresenta il segno radiologico più precoce. Negli stadi più avanzati questa zona può apparire “sfilacciata” (aspetto “brush-like”) o concava (aspetto “a coppa”). La metafisi va incontro a un progressivo slargamento e il nucleo di ossificazione può apparire piccolo, osteopenico o addirittura scomparire [74].

Oltre a ciò, nel rachitismo calcipenico, possono rendersi evidenti anche segni di iperparatiroidismo secondario, comprendenti osteopenia generalizzata, riassorbimento osseo sottoperiostale e reazione periostale lungo le diafisi [65]. Fratture patologiche e “strie di Looser”, sono state riportate [75].

I segni radiologici di rachitismo ipofosfatemico, invece, sono in genere meno evidenti e un inspessimento della corticale può essere evidenziato [65].

Sebbene la radiografia sia stata universalmente riconosciuta come metodica portante, recentemente anche il ruolo della RMN è stato definito, grazie alla capacità di catturare precocemente segni di rachitismo a livello cartilagineo, soprattutto nel XLHR [76].

Caratteristiche laboratoristiche

Nel sospetto di rachitismo, una approfondita valutazione laboratoristica è necessaria. Fondamentale è il dosaggio della ALP: un aumento dell’attività di questo enzima permette, infatti, di confermare la diagnosi nei pazienti con tipiche alterazioni ossee. Inoltre, i livelli di ALP sono strettamente legati all’attività della malattia e, pertanto, costituiscono un importante strumento di monitoraggiodella risposta terapeutica [3].

Rachitismo calcipenico

Rachitismo nutrizionale

Questa forma di rachitismo è legata, nella maggior parte dei casi, a un deficit di vitamina D che rimane, ancor oggi, una delle più importanti carenze nutrizionali, con una prevalenza che varia tra il 6 e il 68% [77], e che riguarda soprattutto alcune minoranze etniche di paesi industrializzati e della popolazione asiatica [78-82]. Nel corso degli anni, diversi cut-off sono stati proposti per definire il deficit di vitamina D. Una recente Consensus sulla prevenzione e il trattamento del rachitismo nutrizionale ha fissato questo cut-off a 30 ng/ml [8]. Nonostante l’assenza di un vero e proprio consenso in merito, numerosi studi hanno sottolineato come il rischio di rachitismo aumenti con il diminuire dei livelli plasmatici di vitamina D e sia particolarmente elevato per valori minori di 10 ng/ml, anche in presenza di un adeguato introito di calcio [83-85].

Numerosi fattori ambientali giocano un ruolo importante nella genesi del rachitismo nutrizionale. Tra questi, sempre maggior rilievo sta acquisendo la modalità di allattamento. Durante la gravidanza le riserve fetali di vitamina D dipendono esclusivamente da quelle materne e sempre maggiori evidenze scientifiche suggeriscono come l’ipovitaminosi D materna influenzi sia la salute della madre sia quella del feto [86]. Un rischio minore è presente nei bambini alimentati con latti di formula, grazie all’arricchimento di tali prodotti [87]. D’altro canto, i neonati prematuri, soprattutto quelli con peso alla nascita inferiore a 1000 g, sono ad alto rischio di rachitismo a causa della deprivazione di minerali, che si verifica, nell’80% dei casi, nel terzo trimestre [88].

Dal punto di vista clinico, tipica è la comparsa dei primi segni (deformità ossee, prominenza delle bozze frontali, dolore osseo, rosario rachitico, debolezza muscolare, infezioni respiratorie) alla fine del primo anno di vita e nel corso del secondo; successivamente questi diventano più subdoli [39].

L’osteopenia diffusa delle ossa lunghe può essere il primo segno radiologico riscontrabile [3,65,74,75].

La diagnosi di rachitismo non può, tuttavia, prescindere da un’approfondita valutazione biochimica [10]. Il dosaggio di vitamina D, PTH, ALP, calcio e fosfato sierici è utile, non solo a confermare la diagnosi, ma anche a differenziare il rachitismo nutrizionale da altre forme [8,89-91].

La somministrazione di vitamina D rappresenta il cardine terapeutico del rachitismo nutrizionale [9,10]. Sebbene siano stati proposti diversi approcci, generalmente il trattamento consiste in una fase intensiva (2000 UI/die di colecalciferolo in pazienti <1 anno di età, 3000-6000 UI/die da 1 a 12 anni e 6000 UI/die nei pazienti di età >12 anni per 3 mesi), seguita da una di mantenimento (400-600 UI/die) [8,9,92]. Fondamentale è anche la somministrazione di calcio per os, utile a prevenire la “henry bone syndrome” [8,92].

Nonostante gli ottimi risultati ottenibili con un’adeguata terapia, l’obiettivo primario resta comunque la prevenzione, tramite l’esposizione solare, la supplementazione di vitamina D e l’assunzione di adeguate quantità di calcio con la dieta. In particolare, una supplementazione regolare con 400 UI/die è raccomandata dalla nascita fino all’anno di vita, continuando con 600 UI/die nei periodi successivi [8,89,93].

Rachitismo da deficit di calcio

Questo tipo di rachitismo, primariamente causato da un inadeguato apporto di calcio con la dieta [94], è ancora frequente in Sud Africa, Nigeria e Bangladesh, ed esordisce generalmente dopo i 18 mesi di età. Le concentrazioni sieriche di 25(OH)D possono essere normali o leggermente ridotte, ma spesso un aumento di quelle di PTH e 1,25(OH) 2D è presente. Un’adeguata supplementazione con calcio permette di risolvere tale condizione.

Rachitismo vitamina D-dipendente (VDDR)

Con questo termine si intende un gruppo di disordini genetici causati dall’incapacità dell’organismo di mantenere adeguate concentrazioni sieriche di vitamina D attiva o di rispondere a questa nonostante adeguate concentrazioni sieriche, con conseguente rachitismo a esordio precoce [11].

Rachitismo vitamina D-dipendente tipo 1 (VDDR1)

Il VDDR tipo 1 (VDDR1) è provocato dall’incapacità di sintetizzare vitamina D attiva, a causa di mutazioni inattivanti le idrossilasi epatica e renale.

In particolare, il VDDR1a è il risultato di una mutazione biallelica a carico del gene CYP27B1 (cromosoma 12q13.3) che codifica per l’enzima 1-α-idrossilasi, con conseguente blocco della conversione della 25(OH)vitamina D in 1,25(OH)2 vitamina D. Più di 60 differenti mutazioni a carico di questo gene sono state identificate nel tempo [95]. La malattia, che si trasmette in maniera autosomica recessiva [65], si presenta, in genere, tra i 2 e i 24 mesi con ipotonia, irritabilità, tetania o crisi epilettiche. Le indagini laboratoristiche mostrano ipocalcemia, ipofosfatemia e un aumento di ALP e PTH nel siero. Le concentrazioni plasmatiche di calcitriolo sono basse o indosabili, mentre i livelli di 25(OH)D sono normali o elevati [11].

A causa del deficit enzimatico, il trattamento prevede l’uso di calcitriolo o alfacalcidolo (1α idrossivitamina D) indefinitamente, a cui deve comunque associarsi un adeguato apporto di calcio con la dieta (30-75 mg/kg/die) [93]. Inoltre, a causa dei potenziali effetti secondari del calcitriolo, come ipercalcemia, ipercalciuria e nefrocalcinosi, uno stretto monitoraggio è necessario [93].

Mutazioni inattivanti del gene CYP2R1, con conseguente riduzione nell’espressione dell’enzima 25-idrossilasi, provocano il VDDR1b. Sebbene nuove mutazioni vengano identificate periodicamente [96], la mutazione più frequentemente riscontrata resta p.L99P. Sia le manifestazioni cliniche che le caratteristiche laboratoristiche del VDDR1b sono simili a quelle del VDDR1a; tuttavia, nel VDDR1b, le manifestazioni cliniche sembrano migliorare con l’età, probabilmente per l’acquisizione di un meccanismo di assorbimento intestinale di calcio indipendente dalla vitamina D [97]. Inoltre, un “effetto dose” è stato evidenziato, con solo una modesta riduzione dei livelli circolanti di 25(OH)D nei soggetti eterozigoti [11]. La somministrazione di calcifediolo e la supplementazione di calcio permettono di ripristinare i livelli circolanti di vitamina D e l’omeostasi minerale [98]. Tale trattamento è, però, richiesto a vita.

Rachitismo vitamina D-dipendente tipo 2 (VDDR2)

La resistenza dei tessuti bersaglio alla vitamina D è l’alterazione alla base del VDDR2.

Nel VDDR2a tale resistenza è provocata da una mutazione biallelica inattivante nel gene codificante il recettore della vitamina D, VDR. Questa rara forma di rachitismo è, pertanto, definita “rachitismo vitamina D-dipendente ereditario (HVDRR)”.

I bambini affetti manifestano i primi segni di malattia precocemente, tra i 2 e gli 8 mesi di vita. Le manifestazioni sono molto simili a quelle delle altre forme di rachitismo vitamina D-dipendente, ma in 2 casi su 3 i bambini presentano alopecia, completa o parziale [99]. Questa appare associata a un fenotipo più severo di malattia con esordio precoce di ipocalcemia e scarsa risposta alla terapia [93,100]. I test di laboratorio mostrano ipocalcemia e ipofosfatemia ed elevate concentrazioni sieriche di calcitriolo (50-1000 pg/ml). Tale reperto permette di differenziare il VDDR2 dal VDDR1. Ad oggi, nessun tipo di trattamento è disponibile [71,101] e la strategia più accreditata rimane quella di “sovra-saturare” i recettori normali attraverso “mega dosi” di calcitriolo e calcio. Durante i primi mesi di vita, inoltre, una terapia con calcio può essere necessaria per ripristinare la normocalcemia e invertire l’iperparatiroidismo secondario [11]. Alcuni pazienti, soprattutto quelli con alopecia, richiedono somministrazioni prolungate di calcio endovena, a causa del fallimento della terapia con vitamina D [102,103].

L’abnorme espressione di un fattore nucleare che inibisce la trascrizione degli elementi genici leganti l’eterodimero VDR-RXR in risposta alla vitamina D costituisce il meccanismo patogenetico alla base di una rara forma di VDDR2, detta VDDR2b [11]. Nonostante la differente patogenesi, la presentazione clinica e la gestione diagnostico-terapeutica, sono molto simili a quelle del VDDR2a.

Rachitismo vitamina D-dipendente tipo 3 (VDDR3)

Questa rara forma di rachitismo a trasmissione autosomica dominante è causata da una mutazione attivante nel gene codificante CYP3A4 con conseguente aumentata e rapida inattivazione della vitamina D [104]. Sebbene solo pochi casi siano stati riportati, il VDDR3 appare essere molto simile al VDDR1, con deformità ossee come manifestazioni più frequenti [104]. I bambini affetti presentano livelli dosabili di colecalciferolo ma bassi livelli di 25(OH)D e 1,25(OH)2D, che richiedono un trattamento con elevate dosi di calcitriolo o colecalciferolo (50.000 UI/die).

Rachitismo fosfopenico

Rachitismo ipofosfatemico dominante X-linked (XLHR)

Il rachitismo ipofosfatemico dominante X-linked è la forma più comune di rachitismo ipofosfatemico, con un’incidenza di 1:20000 (105). È provocato da mutazioni inattivanti del gene PHEX con conseguente aumentata sintesi di FGF-23 (106). I risultati sono, da un lato un’aumentata escrezione di Pi a livello tubulare prossimale e, dall’altro, un’inibizione dell’α-1-idrossilazione della 25-OH-vitamina D [107]. Nonostante ad oggi più di 300 diverse mutazioni siano state descritte, il meccanismo con cui tali mutazioni provocano un aumento della sintesi di FGF-23 rimane, purtroppo, sconosciuto [108,109].

Dal punto di vista clinico il rachitismo ipofosfatemico si manifesta come uno spettro di disordini che vanno dall’ipofosfatemia isolata alla bassa statura. La prominenza delle bozze frontali è uno dei primi segni, comparendo prima dei sei mesi di vita. Con l’inizio della deambulazione altre caratteristiche, come coxa vara, varismo o valgismo del ginocchio, diventano evidenti. Fino al 14% dei bambini affetti presenta ritardo della crescita; pertanto, è di fondamentale importanza che qualsiasi deformità ossea associata o meno a una ritardata crescita staturale venga indagata [110]. Ascessi dentari o celluliti del volto secondarie costituiscono manifestazioni comuni e suggeriscono una scarsa mineralizzazione della dentina [111]. Infine, studi recenti hanno dimostrato una elevata incidenza di anomalie cranio-vertebrali associate, in particolare craniosinostosi e malformazione di Chiari tipo 1 [72,73].

I tratti laboratoristici distintivi del XLHR includono ipofosfatemia, aumento di ALP e di FGF-23 [112,113]. Quando possibile, la diagnosi dovrebbe essere confermata da indagini genetiche e, in particolare, ogni parente di primo grado di pazienti con XLHR dovrebbe essere investigato per la stessa patologia [13]. Comunque, circa un terzo dei pazienti affetti da questa forma di rachitismo ha una storia familiare negativa; in questi, un’analisi genetica alla ricerca di mutazioni di PHEX è raccomandata [114,115].

La terapia del XLHR prevede una supplementazione orale con fosfato (20-60 mg/kg/die) e vitamina D attiva (20-30 ng/kg di calcitriolo o 30-50 ng/kg di alfacalcidolo) fino al termine della crescita staturale [13]. Effetti avversi come la nefrocalcinosi, riportata nel 30-70% dei casi e l’iperparatiroidismo secondario possono verificarsi. Nei pazienti con iperparatiroidismo secondario l’uso di agenti calciomimetici, come il cinacalcet, può essere preso in considerazione. Nonostante, in alcuni studi condotti sulla popolazione pediatrica questo agente si sia dimostrato capace di ridurre significativamente sia i livelli di PTH che di FGF-23 [116], a causa degli effetti avversi potenzialmente severi, come l’ipocalcemia e l’allungamento del Qt, il suo uso è ancora limitato [117].

Un’importante novità nel trattamento del XLHR è stata l’introduzione del burosumab (KRN23), un anticorpo monoclonale ricombinante anti FGF-23, in grado di ripristinare l’espressione renale dei trasportatori NaPi [14]. Le attuali Linee Guida Europee raccomandano tale terapia nei bambini di età superiore a 1 anno e negli adolescenti in presenza di: a) segni radiografici evidenti di malattia; b) malattia refrattaria alla terapia convenzionale; c) complicazioni legate alla terapia convenzionale; d) mancata compliance alla terapia convenzionale. La dose iniziale raccomandata è di 0,4 mg/kg per via sottocutanea ogni 2 settimane [13].

Sebbene i vantaggi siano innumerevoli e sia un farmaco ben tollerato, vari aspetti dell’uso del burosumab nel trattamento del XLHR devono essere esplorati e altri studi sono necessari.

Sulla scia del burosumab, altri farmaci biologici sono in via di sperimentazione e potrebbero essere utilizzati nel prossimo futuro [118].

Rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante (ADHR)

Il ADHR è provocato da mutazioni attivanti di FGF-23 con conseguente fosfaturia [119]. Clinicamente, il ADHR è sovrapponibile al XLHR, con manifestazioni più sfumate negli adolescenti [120]. Recenti studi hanno dimostrato un’associazione tra metabolismo del ferro e il ADHR, con un fenotipo di malattia più severo nei pazienti con sideropenia [121]. In questi casi, il trattamento non può prescindere da un’adeguata supplementazione marziale, a supporto della terapia di base [122].

Rachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo (ARHR)

Diverse mutazioni a carico di diversi geni sono alla base di questa rara forma di rachitismo. L’ARHR tipo 1 risulta da mutazioni inattivanti a carico del gene DMP1, con conseguente aumentata espressione di FGF-23 e alterazione della mineralizzazione ossea [123,124].

Recente è la definizione di una seconda forma di ARHR, denominata ARHR di tipo 2 e risultante da una mutazione inattivante del gene ENPP1 [125]. Le conseguenze di tale mutazione sono, non solo un’alterata mineralizzazione ossea, ma anche calcificazione precoce delle arterie, del legamento spinale longitudinale e insulino-resistenza [126,127]. Le caratteristiche cliniche, laboratoristiche e radiologiche sono analoghe a quelle di altre forme di rachitismo ipofosfatemico.

Rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria (HHRH)

Il rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria è il risultato di mutazioni inattivanti a carico del gene SLC34A3 codificante il co-trasportatore NaPi-2c, con conseguente fosfaturia e ipofosfatemia [128,129,130]. Recentemente alcune nuove mutazioni a carico di questo gene e coinvolte nel HHRH, sono state descritte [131].

La cronica perdita di fosfato con le urine sopprime la secrezione di FGF-23, PTH e calcitriolo, con conseguente aumento del riassorbimento intestinale di calcio e ipercalciuria secondaria, alterazione tipica del HHRH. Questa predispone, a sua volta, alla nefrolitiasi e alla insufficienza renale cronica [132].

Dolore osseo, astenia e pseudofratture sono manifestazioni cliniche comuni; al contrario ipercalciuria idiopatica e lieve ipofosfatemia con o senza elevati livelli di calcitriolo possono essere le uniche manifestazioni in soggetti portatori della mutazione in eterozigosi [131].

La supplementazione con fosfato per via orale rappresenta il cardine terapeutico del HHRH [133,134]. A differenza delle altre forme di rachitismo ipofosfatemico, la somministrazione di calcitriolo deve essere evitata a causa dell’elevato rischio di sviluppare nefrocalcinosi e nefrolitiasi ricorrente [65].

Rachitismo ipofosfatemico associato con sindrome di McCune-Albright/displasia fibrosa e Sindrome del Nevo Sebaceo Lineare

In circa il 50% dei casi il rachitismo ipofosfatemico può essere associato a sindrome di McCune-Albright/Displasia Fibrosa come conseguenza dell’eccessiva secrezione di FGF-23, prodotto dalle cellule osteogeniche displasiche delle lesioni fibrose. Ancor più raramente un’iperproduzione di FGF-23 può essere associata a Sindrome del Nevo Sebaceo Lineare (SNEL), con conseguente rachitismo ipofosfatemico [135,136].

Conclusioni

Il rachitismo è un disturbo derivante dalla deficitaria mineralizzazione della cartilagine di accrescimento. Sebbene questo sia tipicamente suddiviso in rachitismo calcipenico e fosfopenico, è stato dimostrato che l’ipofosfatemia è il comune denominatore patogenetico di tutti i tipi di rachitismo.

Il rachitismo nutrizionale rimane, ancora oggi, un problema sanitario globale e numerosi fattori, nutrizionali, culturali, ambientali e genetici, contribuiscono alla sua incidenza. Ogni giorno nuove mutazioni associate a rachitismi ereditari vengono scoperte, portando a nuove conoscenze sui meccanismi sottostanti e ponendo le basi per lo sviluppo di nuove e rivoluzionarie opzioni terapeutiche.

Altri autori: Cristina Gentile – Clinica Pediatrica, Università di Chieti

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