La pubertà precoce

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La pubertà precoce

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La pubertà è un periodo di transizione caratterizzato dallo sviluppo dei caratteri sessuali secondari, dalla maturazione delle gonadi e dal raggiungimento delle capacità riproduttive.

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La pubertà precoce è definita dalla comparsa dei caratteri sessuali secondari prima dell’età di 8 anni nella femmina e dei 9 anni nel maschio; tuttavia, negli ultimi anni numerosi dati epidemiologici hanno mostrato un significativo e costante trend di anticipo puberale in diverse nazioni. Pertanto, la definizione di pubertà precoce è oggetto di discussioni e, sebbene nel maschio il classico limite cronologico di 9 anni sia accettato, vi è ampio dibattito in merito a una possibile riduzione di almeno un anno del cut-off per definire l’età di comparsa della fisiologica pubertà nella femmina (cioè da 8 anni a 7 anni).

La pubertà precoce vera (o centrale) è una condizione relativamente rara con una incidenza di 1/5000-1/10.000 ed è più comune nelle femmine, con un rapporto femmine/maschi che varia da 3:1 a 23:1.

L’attivazione e la progressione puberale sono determinati da vari fattori, in particolare, da fattori intrinseci all’individuo, quali geni codificanti neuropeptidi, neurotrasmettitori, recettori, componenti del segnale, che svolgono un’azione di “orologio biologico” nella regolazione del timing puberale all’interno del sistema nervoso centrale, e da fattori estrinseci tra cui fattori culturali e psicologici correlati alla nutrizione e fattori ambientali.

Lo sviluppo puberale è definito nel sesso femminile con la comparsa del bottone mammario (definito telarca) e nel sesso maschile con l’aumento del volume testicolare (maggiore di 4 ml), valutati mediante il metodo di stadiazione clinica secondo Tanner e con l’orchidometro di Prader.

I bambini con pubertà precoce, indipendentemente dalla condizione eziopatogenetica che la determina, presenteranno rapido accrescimento staturale e maturazione scheletrica che, in assenza di trattamento, inducono un precoce arresto della crescita (a causa della prematura fusione epifisaria), esitando perciò in una bassa statura in età adulta.

In base al meccanismo fisiopatologico all’origine dell’attivazione puberale, la pubertà precoce può essere classificata come centrale, nota anche come gonadotropino-dipendente o pubertà precoce vera (PPC) oppure periferica nota anche come gonadotropino-indipendente o pseudopubertà precoce (PPP).

Pubertà precoce centrale

La pubertà precoce gonadotropino-dipendente è dovuta all’attivazione precoce dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con conseguente aumento della secrezione pulsatile di LH e conseguente attivazione gonadica. Tale condizione può essere causata da fattori genetici, metabolici, ambientali o da una combinazione di essi. Tuttavia, può essere anche secondaria a tumori intracranici occulti (prevalentemente amartomi della zona tubero-infundibolo-chiasmatica o gliomi) o ad altri disturbi del sistema nervoso centrale (ad esempio encefalopatia ipossico-ischemica).

La pubertà precoce centrale è più comune nelle femmine e nella maggior parte dei casi non è possibile identificare una condizione patologica sottostante, pertanto viene definita “idiopatica”. Nei maschi la pubertà precoce centrale è meno frequente, ma il suo riscontro risulta di maggior rilievo clinico in quanto è più frequentemente associato a lesioni ipotalamiche sottostanti. Tuttavia in entrambi i sessi una causa organica si associa più frequentemente a un esordio più precoce di attivazione puberale rispetto a una causa idiopatica.

Recenti studi hanno mostrato il ruolo chiave svolto da fattori genetici, quali le kisspeptine e ulteriori geni che svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione dell’attivazione puberale. Inoltre, mutazioni in tali geni sono state identificate nei pazienti affetti da pubertà precoce, definendo la stretta associazione tra fattori genetici e la pubertà. Ad oggi il deficit di MKRN3 risulta essere la più frequente causa genetica associata alla condizione di pubertà precoce centrale.

Nel corso degli ultimi anni, inoltre, è stata dimostrata una stretta connessione tra pubertà precoce e fattori ambientali noti comunemente come interferenti endocrini (endocrine disruptors) o a varianti cliniche associate a sovrappeso o obesità. Infatti in tali casi, l’esposizione a molecole introdotte quotidianamente, quali gli interferenti endocrini o le numerose variazioni ormonali provocate dall’obesità, possono aumentare notevolmente il rischio di sviluppare una pubertà precoce.

Gli interferenti endocrini sono sostanze esogene che causano effetti avversi alla salute dell’organismo sano o delle sue progenie, determinando una alterazione della funzione endocrina, mediante vari effetti sull’accrescimento e sullo sviluppo puberale. Tali sostanze hanno una struttura molecolare simile a ormoni puberali, mentre altre possono causare una attivazione recettoriale delle strutture ipotalamiche con conseguente attivazione precoce del timing puberale.

A oggi sono stati descritti numerosi interferenti endocrini la cui esposizione risulterebbe essere associata a menarca e adrenarca precoce: bifenilipolibromurati, diclorodifeniltricloroetano, micotossine, ftalati, pesticidi, isoflavonoidi, flavonoidi e fitoestrogeni. Tuttavia, finora il meccanismo d’azione di queste molecole non risulta ben caratterizzato.

L’inizio della pubertà nelle ragazze è altamente sensibile allo stato nutrizionale e alle riserve energetiche. Infatti, numerosi dati epidemiologici hanno mostrato chiaramente che una condizione di obesità durante l’età pediatrica può indurre un telarca prematuro o la precoce attivazione della pubertà. In particolare, la leptina, ormone prodotto dal tessuto adiposo, potrebbe avere un ruolo chiave nella attivazione ipotalamica in condizioni di sovrappeso o obesità.

Pertanto, è fondamentale un appropriato follow-up auxologico nei bambini obesi, volto al miglioramento dell’eccesso ponderale anche al fine di ridurre il rischio di progressione puberale associato.

Diagnosi di pubertà precoce

L’iter diagnostico di una bambina (più frequentemente) o di un bambino (meno frequentemente) con pubertà precoce risulta difficilmente standardizzabile in considerazione della complessità dei fattori sottostanti a tale condizione. Infatti, è necessario un approccio individuale sulla base dei criteri clinici, dei dati anamnestici, oltreché dei parametri auxologici e dei dati laboratoristici-strumentali. Non esiste a oggi un parametro in grado di diagnosticare da solo la pubertà precoce centrale.

La valutazione di un bambino con pubertà precoce non può prescindere da una accurata raccolta dei dati anamnestici personali e familiari. Importante è valutare l’età esatta d’insorgenza dei segni puberali, la loro rapidità di progressione e l’eventuale presenza di altri segni di stimolazione di ormoni gonadici, oltre che la valutazione dell’eventuale esposizione a steroidi o segni di coinvolgimento del sistema nervoso centrale, come cefalea, macrocefalia, alterazioni visive o convulsioni, storia di trauma o infezioni.

Utile è inoltre la rilevazione dell’età di sviluppo puberale nei genitori in quanto una anamnesi familiare positiva per sviluppo puberale precoce avvalora la diagnosi di pubertà precoce idiopatica familiare.

L’esame obiettivo valuta la presenza dei caratteri sessuali secondari, lo sviluppo del seno nella bambina, il volume testicolare nel bambino e lo sviluppo dei peli pubici in entrambi i sessi, secondo i criteri di Marshall e Tanner. Nel sesso maschile, la presenza di un volume testicolare bilateralmente maggiore di 4 ml o di un diametro longitudinale maggiore di 2,5 cm suggeriscono una stimolazione gonadotropinica.

Vanno inoltre valutati i parametri auxologici sulle apposite curve di crescita per età, sesso ed etnia; infatti, i pazienti con pubertà precoce centrale presentano età ossea avanzata, altezza aumentata oltre che una accelerazione della velocità di crescita.

È opportuna una accurata valutazione della cute al fine di ricercare eventuali altri segni di stimolazione degli ormoni gonadici, come l’acne o la seborrea, macchie o segni di iperpigmentazione cutanea, come le macchie caffè-latte, che potrebbero essere associate a forme di pubertà precoce periferica (come nella sindrome di McCune-Albright, nella neurofibromatosi o nella sclerosi tuberosa), permettendone la diagnosi differenziale. La sola presenza di pubarca, associata a segni di iperandrogenismo e virilizzazione non sono attribuibili a segni di attivazione puberale, ma suggeriscono una potenziale origine surrenalica.

Il gold standard per la diagnosi è rappresentato dal dosaggio delle gonadotropine dopo stimolo con GnRH esogeno o agonisti del GnRH. Sono candidati a eseguire test da stimolo tutti quei bambini con segni clinici di progressione puberale in epoca precoce che presentano valori di LH basale compatibile con fase prepuberale. È stato stabilito come cut-off un picco di LH maggiore di 5 UI/l; i valori di FSH, invece, da soli non differenziano in maniera adeguata i bambini con o senza pubertà precoce. Tuttavia, il riscontro di valori di FSH soppressi dopo stimolo suggeriscono fortemente una pubertà precoce periferica. Utile per la diagnosi è un rapporto LH/FSH dopo stimolo utilizzando convenzionalmente un cut-off pari a 0,6-1,0 per definire o meno la presenza di aumentata secrezione di LH.

Nel bambino, inoltre, un importante marker puberale è l’aumento del testosterone: valori bassi compatibili con fase prepuberale escludono una condizione di pubertà precoce. Mentre nelle bambine il riscontro di valori di estrogeni indosabili o bassi non escludono tale diagnosi. Infatti, circa il 40% delle bambine affette da pubertà precoce centrale presentano concentrazioni di estrogeni tipiche dell’età prepuberale. Mentre elevati valori di estrogeni associati a valori soppressi o bassi di gonadotropine suggeriscono una eziologia periferica. In presenza di elevati valori di estrogeni o testosterone, senza una associata attivazione delle gonadotropine ipofisarie e in assenza di reperti gonadici patologici, le indagini laboratoristiche vanno completate mediante esecuzione di marker tumorali quali alfa 1-fetoproteina, beta-hCG (gonadotropina corionica umana), CEA e CA125.

Inoltre, va sempre esclusa una condizione di ipotiroidismo non noto e pertanto non trattato, soprattutto se vi è una scarsa attivazione delle gonadotropine ipofisarie dopo test da stimolo.

In tutti i bambini con segni di sviluppo puberale precoce è importante determinare l’età ossea mediante esecuzione di radiografia di mano-polso sinistro valutata mediante i metodi di Tanner o Greulich & Pyle che può essere avanzata di 2 anni o maggiore di 2,5 DS rispetto all’età cronologica.

Inoltre, utile risulta nelle bambine l’esecuzione di ultrasonografia pelvica per escludere la presenza di neoplasie o cisti ovariche che inducono lo sviluppo sessuale, soprattutto nelle bambine in cui si riscontrano elevati valori di estrogeni, oltre che per la valutazione delle dimensioni uterine e ovariche che confermano il dato clinico di attivazione puberale in quanto si associa a dimensioni aumentate rispetto ai soggetti prepuberi.

Nel bambino è utile eseguire un’ecografia testicolare nel caso in cui si sospetti una pubertà precoce periferica al fine di escludere processi espansivi e per valutare il pattern strutturale omogeneo.

Infine, per quanto riguarda la risonanza magnetica nucleare (RMN) dell’encefalo è consigliabile eseguirla in tutti i soggetti con pubertà precoce centrale, anche se a oggi è ancora in discussione se tale indagine debba essere eseguita in bambine di età compresa tra i 6 e gli 8 anni. Infatti il Consensus Statement del 2009 consiglia di eseguire la risonanza magnetica dell’encefalo in tutti i bambini con pubertà prima dei 6 anni sia di sesso maschile sia di sesso femminile e dovrebbe essere effettuata in tutti i casi di pubertà precoce centrale progressiva per escludere lesioni ipotalamiche.

Terapia della pubertà precoce centrale

Il principale criterio clinico per il trattamento dei soggetti con pubertà precoce centrale è la documentata progressione puberale con accelerazione dell’accrescimento staturale dopo un periodo di follow-up di 3-6 mesi. Se il bambino si presenta allo stadio III di Tanner (B3 o G3) con maturazione scheletrica avanzata tale periodo di osservazione può non essere necessario. Mentre i bambini che presentano una progressione puberale estremamente lenta potrebbero non richiedere il trattamento, ma è necessario uno stretto follow-up al fine di valutare l’impatto psico-sociale e la prognosi dell’altezza in tale paziente.

Il gold standard terapeutico è costituito dagli agonisti degli ormoni che rilasciano la gonadotropina, secondo quanto stabilito dal Consensus Statement della European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE) del 2009. Gli analoghi del GnRH sono disponibili in diverse formulazioni, vie di somministrazione, dosaggio e durata d’azione.

Ad oggi si utilizzano le formulazioni depot, a lento rilascio, da somministrare ogni 28 giorni per via intramuscolare. Nella maggior parte dei bambini l’iniezione mensile sopprime adeguatamente l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, ma in alcuni casi è necessario ridurre i tempi di somministrazione a 21 giorni o aumentare il dosaggio per una migliore soppressione dell’asse.

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a oggi riconosce per il trattamento della pubertà precoce centrale la triptorelina e la leuprorelina (nota AIFA 51). Si somministrano a un dosaggio di 3 o 3,75 mg/4 settimane o 11,25 mg/12 settimane nei bambini che hanno un peso maggiore di 20 kg. Il dosaggio raccomandato è di 60-75 mg/kg in bambini che pesano meno di 20 kg.

Inoltre, sono state proposte nuove formulazioni da somministrare ogni 3 mesi o impianti sottocutanei di istrelina che determina una soppressione delle gonadotropine per 12-24 mesi; tali formulazioni potrebbero migliorare notevolmente l’aderenza e l’efficacia terapeutica nei bambini con pubertà precoce centrale. Sono in corso trial clinici per confermare l’efficacia terapeutica di queste formulazioni.

Il trattamento con GnRHa determina la regressione o la stabilizzazione dei segni puberali, riduce la velocità di crescita e l’avanzamento dell’età ossea, migliorando pertanto l’altezza finale.

Anche i criteri per la sospensione della terapia con GnRHa non sono stati ben definiti, sono a discrezione del medico e devono essere individualizzati sul singolo paziente. L’età ossea, il rallentamento della velocità di crescita durante il trattamento e l’età cronologica non sono criteri validati. Infatti, a oggi, non vi sono criteri che stabiliscono se la terapia va interrotta o proseguita; nella maggior parte degli studi disponibili, la terapia è sospesa all’età fisiologica in cui si presenta la pubertà, tra i 10,5-11,5 anni nella femmina e tra i 12-13 anni nel maschio. In alcuni casi, può essere utile prolungare di 12-24 mesi se il bambino continua a crescere per tentare di migliorare la prognosi staturale.

Pubertà precoce periferica

La pubertà precoce gonadotropino-indipendente o pseudopubertà precoce è l’espressione di una eccessiva produzione di ormoni sessuali, quali estrogeni o androgeni, in assenza di attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Può essere causata da diverse condizioni, quali tumori ovarici e testicolari, tumori surrenalici, la sindrome adrenogenitale, la sindrome di Mc Cune-Albright e l’ipotiroidismo.

Tra le cause di pubertà precoce periferiche vi sono condizioni determinate da una iperattività gonadica autonoma, tra cui la sindrome di McCune-Albright e i tumori a cellule della granulosa e condizioni causate da iperestrogenizzazione periferica.

La sindrome di McCune-Albright è una patologia rara, causata da un’anomalia genetica e caratterizzata dalla presenza di tre segni clinici patognomonici: pubertà precoce, displasia fibrosa ossea e macchie caffè-latte che vanno sempre ricercate in tutti i soggetti con pubertà precoce. Le macchie caffè-latte sono caratteristiche di tale condizione, sono iperpigmentate, di colore marrone chiaro con bordi irregolari e si distribuiscono unilateralmente alle lesioni ossee.

I tumori della granulosa sono rari e si manifestano nella prima infanzia con aumentata secrezione di estrogeni, indipendente dai bassi livelli di GnRH e gonadotropine, che si traduce in marcato sviluppo della ghiandola mammaria, accelerazione della velocità di crescita e menarca.

All’esame clinico, si osserva frequentemente lo sviluppo del seno, perdite ematiche vaginali, velocità di crescita accelerata ed età ossea avanzata. La concentrazione di estrogeni plasmatici è quasi sempre elevata.

La chirurgia è il trattamento di scelta che andrà associato a chemioterapia in caso di estensione extraovarica.

Conclusioni

La pubertà precoce è un problema di comune riscontro nella pratica clinica in età pediatrica. Identificare il bambino con sviluppo puberale patologico è fondamentale al fine di intraprendere un iter diagnostico accurato e per applicare le strategie di trattamento attualmente disponibili. Il trattamento con analoghi del GnRH è efficace e ben tollerato. Nuove opzioni di trattamento sono in fase di studio al fine di migliorare l’aderenza e l’efficacia terapeutica in pazienti con pubertà precoce centrale. Tuttavia ulteriori studi sono necessari per valutare gli effetti della terapia con GnRH sulla qualità di vita e sulle funzioni psicosociali nel bambino con pubertà precoce.

Altri autori: Nella Polidori – Clinica Pediatrica, Università di Chieti

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