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Pubertà precoce vera, età ossea avanzata e presenza di bassa statura: l’opportunità della somministrazione combinata di GH con gli inibitori della secrezione ipofisaria di gonadotropine

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Pubertà precoce vera, età ossea avanzata e presenza di bassa statura: l’opportunità della somministrazione combinata di GH con gli inibitori della secrezione ipofisaria di gonadotropine

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La “pubertà” è il periodo di transizione dall’infanzia all’età adulta, caratterizzato da un insieme di cambiamenti somatici e psicologici attraverso i quali il bambino cresce e matura, acquisendo le caratteristiche tipiche dell’individuo adulto. Il bambino si trova ad affrontare un insieme di cambiamenti fisici, come l’aumento della statura, lo sviluppo degli organi genitali e l’incremento della peluria, insieme a modificazioni del suo comportamento e del suo rapporto con gli altri.

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Nella popolazione europea la pubertà inizia in media dopo i 10 anni nelle femmine e dopo gli 11 anni nei maschi, completandosi in circa 4 anni. L’età d’inizio della pubertà è determinata sia da fattori genetici sia da fattori ambientali e nutrizionali, definiti nell’insieme fattori epigenetici. In particolare, sembra che il peso corporeo rivesta un ruolo particolarmente importante nell’avvio della pubertà e alcuni studi recenti hanno evidenziato come la relazione tra peso corporeo ed esordio della pubertà possa essere dovuta al rilascio di leptina, ormone prodotto dal tessuto adiposo, che faciliterebbe l’ingresso nella fase della pubertà. Tale relazione sembra essere più evidente nel sesso femminile; difatti, le bambine in sovrappeso hanno spesso il primo menarca più precocemente rispetto alle coetanee di peso normale, mentre le bambine sottopeso tendono ad avere il menarca più tardivamente. È stato tuttavia evidenziato che anche alcune sostanze chimiche, note come “sostanze endocrine perturbatrici” (endocrine disruptors), comportandosi come ormoni sessuali, possano interferire, attraverso diversi meccanismi, col normale funzionamento del sistema endocrino.

Tutte le trasformazioni morfologiche e piscologiche che avvengono nel periodo della pubertà sono legate essenzialmente all’incremento dei livelli di ormoni sessuali nel sangue. Tale aumento sarebbe dovuto a una riattivazione, che segue al periodo di pausa post-natale definito pausa infantile, dell’asse neuroendocrinoipotalamo-ipofisi-gonadi”. In particolare, l’ipotalamo secerne un ormone definito come “ormone di rilascio delle gonadotropine” (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH), il quale agisce sull’adenoipofisi stimolandola a produrre i due ormoni definiti gonadotropine: l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolostimolante (FSH). Tali ormoni ipofisari, a loro volta, agirebbero sulle gonadi (ovaie nelle femmine e testicoli nel maschio) stimolandone lo sviluppo e la produzione di ormoni sessuali (estrogeni, progesterone e testosterone). LH e FSH nella femmina stimolano la produzione di estrogeni da parte delle ovaie. Nel maschio l’LH stimola la produzione di testosterone da parte dei testicoli, mentre l’FSH stimola la produzione di sperma. La riattivazione dell’asse “ipotalamo-ipofisi-gonadi” e la conseguente produzione di ormoni sessuali portano a una serie di cambiamenti fisici, psicologici e comportamentali nel bambino. Di solito il primo segno di attivazione puberale è l’aumento della crescita, il cosiddetto “scatto di crescita” o spurt puberale, che inizia intorno ai 10-12 anni e dura all’incirca 2 anni. Nelle ragazze lo scatto di crescita avviene in genere precocemente e in contemporanea allo sviluppo monolaterale o bilaterale delle ghiandole mammarie (bottone mammario), mentre nei maschi tende a manifestarsi più tardi. Gli ormoni sessuali, infatti, stimolano l’ipofisi a liberare una maggior quantità di ormone della crescita (GH), che a sua volta stimola le fasi di accrescimento a livello degli arti e di conseguenza l’allungamento delle ossa; ciò significa che alla fine della pubertà le fasi di accrescimento s’interrompono e le ossa smettono di crescere. Nelle femmine, l’inizio della pubertà si manifesta di solito con modificazioni della mammella (telarca), incremento della peluria pubica (pubarca) e modificazioni dei genitali esterni. La prima mestruazione, detta “menarca”, si verifica dopo 2 anni dall’ingresso in pubertà – in media intorno ai 12-13 anni – e costituisce il segno più evidente di separazione tra l’infanzia e l’adolescenza. Il ritmo dei cicli mestruali successivi è spesso irregolare; talvolta, non si determina la fisiologica ovulazione, per cui si parla anche di cicli anovulatori. Questa irregolarità può presentarsi per un periodo di 12-18 mesi, dopo i quali i cicli tendono a stabilizzarsi. Nei maschi, la maturazione degli organi genitali inizia in genere più tardivamente ed è caratterizzata da un progressivo aumento del volume dei testicoli e da un graduale ingrandimento del pene. L’attivazione e la produzione di ormoni sessuali maschili da parte del testicolo determina poi la comparsa dei caratteri sessuali secondari, quali peluria sul viso, a cominciare dal labbro superiore per poi espandersi anche sulle guance, cambiamento del tono della voce e aumento della massa muscolare con riduzione del tessuto adiposo sottocutaneo.

In entrambi i sessi, a queste modificazioni del corpo si associano anche profonde modificazioni psichiche e comportamentali. Sebbene l’età d’ingresso in pubertà sia influenzata da fattori genetici ed epigenetici, un’attivazione puberale che s’instauri con largo anticipo rispetto alla media della popolazione di appartenenza può influire negativamente sulla crescita del bambino. La produzione anticipata di ormoni sessuali determina difatti un rapido aumento della velocità di crescita e quindi dell’altezza, ma la statura finale risulterà spesso al di sotto del valore determinato in base alle caratteristiche genetiche familiari. Quindi, il bambino crescerà prima, ma meno del suo potenziale genetico. Inoltre, uno sviluppo puberale precoce può indurre nel bambino un disagio psicologico e relazionale attribuibile alle trasformazioni corporee e al cambiamento dei suoi interessi, rispetto ai suoi coetanei ancora in fase prepuberale. Nel corso degli ultimi anni, nei Paesi industrializzati si è assistito a un progressivo anticipo dell’età d’inizio della pubertà, specialmente nelle bambine, al punto da indurre la comunità scientifica a rivalutare i limiti fisiologici della pubertà stessa. Le cause di questa anticipazione della pubertà sono diverse e includono l’aumento dell’incidenza di obesità nella popolazione pediatrica oltre ai già citati “endocrine disruptors”. Ad oggi, si parla di pubertà anticipata quando l’attivazione puberale avviene tra gli 8 e i 10 anni nella femmina e tra i 9 e gli 11 anni nel maschio. In genere, non è previsto un trattamento in quanto questo non sembra influire in maniera significativa sulla statura finale del bambino e vari studi hanno evidenziato come in donne adulte che hanno avuto una pubertà anticipata, la fertilità e la morfologia dell’ovaio siano del tutto normali.

La pubertà precoce è molto più frequente nelle femmine rispetto ai maschi: è stato stimato, infatti, che una bambina su 5000 presenta pubertà precoce, mentre per i maschi tale rapporto è di 1 su 10.000. Quando si parla di pubertà precoce, però, è opportuno distinguere le forme di pubertà precoce, ossiala pubertà precoce vera o GnRH-dipendente, determinata da una reale attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, va distinta dalla pseudopubertà precoce o GnRH-indipendente, non causata dall’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.

La pubertà precoce vera è dovuta a un'attivazione precoce del rilascio GnRH da parte dell’ipotalamo, che determinerà una maturazione completa delle gonadi e comparsa dei segni puberali. Si tratta pertanto di una pubertà completa, che interessa i caratteri sessuali sia primari che secondari. La pubertà precoce vera è nella maggior parte dei casi idiopatica, vale a dire che non si conosce ancora la causa anche se, talvolta, è individuabile una familiarità per un’attivazione precoce della pubertà. In una minoranza di casi la pubertà precoce vera è causata da tumori o altri disordini del sistema nervoso centrale. Tra i tumori che possono causare la pubertà precoce il più frequente è l’amartoma del tuber cinereum, mentre sono più rari il glioma (il cui riscontro deve far sospettare la presenza di una neurofibromatosi tipo 1), l’astrocitoma, il pinealoma e, più raramente, l’ependimoma e il craniofaringioma.

La pubertà precoce è influenzata da fattori ambientali e genetici. Recentemente sono state identificate mutazioni attivanti del geni GPR54 e KISS1R che fanno parte del sistema che controlla la secrezione del GnRH. Vi sono soggetti a maggior rischio di sviluppare pubertà precoce, quali i bambini adottati e i bambini immigrati provenienti da Paesi in via di sviluppo, oltre ai soggetti con particolari affezioni del SNC tra cui la neurofibromatosi, il mielomeningocele, l’idrocefalo e la radio-chemioterapia utilizzata per il trattamento di malattie onco-ematologiche.

La pubertà precoce vera, come detto, è una condizione molto più frequente nelle femmine rispetto ai maschi e, in particolare, nelle femmine è più facilmente riscontrabile la forma idiopatica, mentre nei maschi è più frequentemente associata a lesioni del sistema nervoso centrale. La diagnosi di pubertà precoce vera si effettua mediante esami del sangue, che evidenzieranno elevati livelli di estrogeni nella femmina e di testosterone nel maschio, e mediante LHRH test che misura i livelli delle gonadotropine (FSH e LH). Se il rapporto dei valori FSH/LH risulta inferiore a 1 (cioè vi è un aumento notevole dei livelli di LH rispetto all’FSH) si è in presenza di pubertà precoce vera. La diagnosi è supportata anche da indagini strumentali, quali la radiografia mano-polso per la valutazione dell’età ossea, l’ecografia alla regione pelvica nella femmina, la risonanza magnetica, per escludere altre lesioni del sistema nervoso centrale. Il trattamento sarà intrapreso solo in seguito a un’esauriente conversazione dei genitori con il pediatra, considerando non solo gli aspetti relativi alla crescita somatica del bambino – che potrebbe non rispettare il potenziale genetico familiare – ma anche gli aspetti psicologici che deriverebbero da uno sviluppo puberale anticipato rispetto ai suoi compagni.

La pubertà precoce vera idiopatica si tratta con analoghi degli GnRH che sonodetti anche bloccanti ipotalamici: triptorelina (somministrazionei sottocute [sc]/intramuscolo [im]) e leuprorelina (somministrazioni sc/im).Gli altri analoghi del GnRH buserelina (somministrazioni sc/spray nasale) e goserelina (sc) non vengono usati per la pubertà precoce centrale.

Gli analoghi svolgono un’attività simile a quella del GnRH, aumentando la produzione di LH e FSH, ma dopo una iniziale azione di stimolo, attraverso un meccanismo di down regulation, sono responsabili dell’inibizione delle gonatropine ipofisarie, e quindi dell’arresto dello sviluppo puberale. Infatti il trattamento prolungato a dosi corrette produce il fenomeno della desensibilizzazione con inibizione della produzione di FSH e LH da parte dell’ipofisi, a cui consegue riduzione della produzione degli ormoni sessuali da parte delle gonadi. Presupposto indispensabile per questo effetto inibente è che i livelli ematici del farmaco restino costanti, per cui si utilizzano formulazioni depot. Gli analoghi maggiormente impiegati in Italia sono triptorelina e leuprorelina (ambedue in fiale da 3,75 mg), per via intramuscolare. In pratica, in Europa si consiglia 1 fl da 3,75 mg per soggetti di peso >30 kg, ¾ di fiala tra i 20-30 kg e ½ fiala per un peso <20 kg. In caso di mancata soppressione andrà aumentata la dose oppure accorciato da 28 a 21 giorni l’intervallo di tempo tra le somministrazioni. Sono disponibili anche formulazioni depot trimestrali di questi farmaci (11,25 mg) da somministrare ogni 90 giorni, di cui quella con leuprorelina è approvata dal SSN per il trattamento della pubertà precoce centrale.

Una volta ottenuta la soppressione dell’asse ipofisi-gonadi, sul piano clinico si osservano l'arresto o la regressione dei caratteri sessuali secondari, la riduzione del volume testicolare nel maschio e la scomparsa dei flussi mestruali, quando presenti, nella femmina, e in entrambi i sessi il rallentamento della maturazione scheletrica cui consegue il raggiungimento di una soddisfacente statura definitiva. Al termine del trattamento, che verrà interrotto in base alla valutazione dell’età ossea, nonché della statura raggiunta dal bambino, l’accrescimento puberale riprenderà ed evolverà in modo del tutto normale, con comparsa del menarca nelle femmine e livelli puberali di testosterone nel maschio entro 16 mesi dall’ultima somministrazione. Al momento, non sono stati evidenziati effetti collaterali importanti attribuibili al trattamento, se non un modesto incremento del peso corporeo, e comunque la terapia non influenza in modo significativo la normale funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nella vita adulta. Nel caso in cui la pubertà precoce vera sia invece secondaria ad altre cause, si dovrà trattare la lesione alla base della precoce attivazione puberale.

In una casistica meno frequente, ci si può trovare di fronte a una situazione dove un soggetto, già di per sé con bassa statura, presenta una pubertà precoce vera che produce un avanzamento della maturazione ossea senza tuttavia un corrispettivo allungamento delle ossa lunghe, con doppio rischio di rendere permanente la bassa statura definitiva. I motivi di questa condizione possono essere idiopatici, ambientali, genetici o oncologici. Possiamo trovarci nel caso in cui una pubertà precoce vera sia stata misconosciuta e diagnostica più tardivamente, a un’età attorno agli 8 anni o oltre, in un soggetto con bassa statura di partenza; questo individuo presenterà una perdita più importante di potenziale accrescitivo, in quanto alla bassa statura si aggiunge un avanzamento dell’età ossea persino più protratto nel tempo, a causa della mancata diagnosi precoce. In questi casi potrebbe essere utile la somministrazione di ormone della crescita combinato con l’analogo del GnRH, in modo da andare a stimolare più vivacemente la cartilagine di accrescimento rimanente, per mezzo di GH e del suo effettore IGF-1 (insuline like growth factor 1), così da recuperare una quota di statura, che non ha potuto prodursi per la precoce maturazione ossea. In Italia, questi casi di pubertà precoce vera in cui la perdita è il potenziale accrescitivo, ma nei quali non c’è un vero deficit dimostrabile di GH, non possono avvalersi della prescrivibilità dell’ormone, in quanto non sono compresi nella nota 39 AIFA. Tuttavia ogni Regione possiede una commissione per il GH, alla quale lo specialista si può rivolgere per decidere in merito a ciascun caso. Nel caso in cui una pubertà precoce possa associarsi a un deficit di GH-IGF (bambino adottato, causa oncologica, causa idiopatica, causa genetica (delezioni, duplicazioni, traslocazioni), causa ambientale (soggetti sottoposti a inquinanti o radiazioni), dimostrabile ai test da stimolo per la secrezione dell’ormone della crescita, la terapia con analogo del GH può essere condotta in associazione con l’analogo del GnRH, senza rischi dimostrati e con un buon guadagno staturale.

È recente la comunicazione del successo dell’associazione terapeutica di analoghi GH e del suo fattore di rilascio (GRH) in bambini che presentavano un deficit in ormone della crescita e una pubertà precoce, perché ha permesso loro di raggiungere una corporatura adulta normale (Parigi, 5 febbraio 2019, Adnkronos Salute). I pazienti esposti a radiazioni nella zona cranica presentano un rischio di deficienza in ormone della crescita e di pubertà precoce. È stato dimostrato che un’associazione di analoghi del GH e del GRH permette di aumentare la corporatura prevista per questi bambini. Lo studio francese, condotto presso l'ospedale Necker-enfant, l'Istituto Curie e Gustave-Roussy, è stato il primo a interessarsi dei risultati di un trattamento del genere sulla corporatura da adulti. Tra i 24 bambini seguiti per un deficit in ormone della crescita e per una pubertà precoce (gruppo 1), 20 erano stati esposti a radiazioni nella zona cranica. In età adulta, i pazienti trattati con l'associazione presentavano corporatura normale, simile alle prognosi fatte all'inizio del trattamento ma inferiori agli obiettivi previsti. La crescita annua di questi bambini è passata da 5,8 cm prima del trattamento a 7,4 cm dopo il trattamento. La terapia ha dunque permesso di prevenire la riduzione della crescita indotta dal deficit di GH e la precocità della pubertà. La strategia proposta dagli autori per i pazienti esposti a radiazioni nella zona cranica è quella di valutare la secrezione di ormone della crescita meno di due anni dopo la terapia anti-cancro nel caso che la loro crescita non sia più normale. L'ormone della crescita viene somministrato a quei pazienti nei quali il picco di GH dopo due test di stimolazione è inferiore a 8 mcg/l e che mostrano una diminuzione della crescita. Analoghi del GRH sono utilizzati quando sono stati riscontrati un’età ossea avanzata, un tasso di estradiolo plasmatico di oltre 73 pmol/l e un tasso di testosterone superiore a 3,5 nmol/l.

Il migliore guadagno staturale si può ottenere dalla terapia con analoghi del GnRH se il trattamento viene iniziato precocemente e sospeso nelle femmine all’età cronologica di circa 11 anni e/o all’età ossea di 12-12,5 anni. Nel maschio la terapia dovrebbe essere interrotta intorno ai 13 anni di età ossea, favorendo così, in entrambi i sessi, ancora un buon incremento staturale post-trattamento, grazie allo spurt puberale.

La terapia più precoce con anologo del GH, anche in associazione con GHRH, e anche in associazione con GnRH, apporta senza dubbio i migliori risultati in termini di acquisizione staturale. Ma a qualunque età accrescitiva venga intrappresa, andrà protratta fino al compimento dei 14-15 anni nella femmina e al compimento dei 16-17 anni nel maschio. Oppure, per entrambi i sessi, quando la crescita staturale è inferiore ai 2 cm/anno. Nei casi di deficit assoluto di GH, la terapia con l’analogo del GH andrà protratta anche durante vita adulta, ai dosaggi garantiti per quell’età.

Dott.ssa Mara Ferrari - Dirigente Medico Pediatra, Responsabile dell’Ambulatorio di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica, Ausl nordovest Toscana, Nuovo Ospedale Apuano, Massa-Carrara

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