Predizione e prevenzione del diabete mellito di tipo 1 nei bambini

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Predizione e prevenzione del diabete mellito di tipo 1 nei bambini

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Negli ultimi anni molti studi sono stati condotti sul rischio di sviluppare il diabete mellito di tipo 1 (DMT1 ), sulla familiarità per DMT1 , sui geni e sui biomarker immunologici e metabolici coinvolti in questa patologia cronica autoimmune [1].

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Ci sono al mondo circa 550.000 bambini con DMT1. Ogni anno il DMT1 viene diagnosticato in circa 86.000 bambini e l’incidenza aumenta del 3% circa ogni anno [2]. Trattandosi di una delle malattie croniche più frequenti nei bambini, che pone numerosi problemi di gestione e interferisce in modo rilevante con la qualità della vita dei bambini e delle loro famiglie, non sorprende che la ricerca scientifica abbia investito molte risorse umane e finanziarie per cercare di prevenirla.

Il rischio di sviluppare il DMT1 è marcatamente aumentato in bambini con parenti di primo grado affetti, variando da circa il 6% nei figli (soprattutto se il genitore affetto da DMT1 è il padre), al 5% nei fratelli e tra il 23 e il 50% in gemelli monozigoti [3,4]. Ovviamente, il rischio varia se oltre alla familiarità sono presenti aplotipi HLA a rischio o protettivi. Come è noto, il DMT1 è fortemente correlato con gli aplotipi HLA-DR3-DQ2 e HLA-DR4-DQ8, da soli o in associazione. I polimorfismi nei geni DRB1, DQA1 e DQB1, inoltre, determinano la suscettibilità genetica al DMT1 [5]. Gli approcci basati sulla biologia molecolare hanno inoltre suggerito il ruolo di altri loci nella regione HLA, quali HLA di classe II, HLA-DP e alcuni alleli di classe I (come A*24, B*18 e B*39), nell’incremento della suscettibilità genetica alla malattia. In aggiunta, i diversi aplotipi HLA sembrano conferire un differente rischio nella comparsa degli autoanticorpi contro la beta cellula. Nei bambini con HLA-DR3-DQ2/HLA-DR4-DQ8, ad esempio, i primi anticorpi a comparire sono gli anticorpi anti-insulina (IAA), mentre nei bambini omozigoti per HLA-DR3-DQ2 compaiono più precocemente gli anticorpi anti-GAD [6,7]. Non deve essere tuttavia dimenticato che all’interno della regione HLA esistono anche aplotipi fortemente protettivi per DMT1 [8]

Sebbene importanti, i geni HLA non sono sufficienti a indurre il DMT1. I geni che conferiscono maggiore rischio di sviluppare la malattia individuati fino a ora da numerosi studi sono infatti INS (insulina), PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, non receptor type 22), CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), il recettore dell’IL-2 (CD25), il gene lectin-like ERBB3e e un altro gene non identificato sul cromosoma 12q. Inoltre, gli studi di associazione su tutto il genoma (GWAS) hanno consentito di individuare almeno altri 60 loci di suscettibilità per la malattia [9]. Non può tuttavia essere sottovalutato il fatto che la capacità predittiva aumenti in modo non considerevolmente rilevante. Se infatti si sottopone a screening il 20% della popolazione con il solo HLA si identificano il 75% degli individui che svilupperanno DMT1, aggiungendo i geni non-HLA si identifica l’83%, cioè appena l’8% in più, degli individui a rischio [6].

Dal punto di vista immunologico, è ben noto che se il delicato equilibrio tra i T linfociti autoreattivi contro le beta cellule e le cellule T regolatorie (TREG) viene compromesso da determinati fattori (tuttora non ancora identificati ma presumibilmente virus, tossine, alcuni antigeni alimentari) in soggetti geneticamente predisposti, avviene l’attivazione dei B linfociti, che producono gli anticorpi contro antigeni delle beta cellule, e dei linfociti citotossici, che aggrediscono le beta cellule e ne inducono l’apoptosi. Esistono molte popolazioni di T linfociti finemente regolati, per cui l’espansione di una popolazione regola negativamente la generazione e l’espansone di un’altra. Le interazioni tra questi vari subset di linfociti determinano la progressiva aggressione delle beta cellule che conduce alla distruzione di esse e all’estrinsecazione clinica del DMT1 [10]. Esistono due gruppi principali di linfociti T regolatori sulla base dell’espressione del “forkhead box transcription factor” FOXP3 [11]: le cellule FOXP3+TREG [12] e CD4 FOXP3.Molte ricerche hanno dimostrato che il potenziamento di queste cellule T regolatrici potrebbe assumere grande importanza nella prevenzione del DMT1 [10]. Altri meccanismi della immunità cellulare sono stati studiati e recenti studi dimostrano che la loro comprensione potrebbe migliorare la nostra capacità di intervenire con molecole che contrastano l’azione di alcuni subset linfocitari. L’uso di un anticorpo monoclonale contro i linfociti CD20 (rituximab), ad esempio, ha dimostrato l’efficacia nel preservare la funzione beta cellulare in pazienti con DMT1 di nuova diagnosi [13].

Negli ultimi lustri la ricerca si è focalizzata sull’identificazione degli autoantigeni che sono gli obiettivi della risposta autoimmunitaria. Il meccanismo autoimmunitario che sottende il DMT1 determina il cosiddetto “epitope spreading” (diffusione degli epitopi), cioè la progressiva esposizione di autoantigeni beta cellulari che spiega l’esistenza di alcuni auto-anticorpi utili per determinare il grado di aggressione autoimmunitaria contro le beta cellule [14]. Gli autoanticorpi attualmente maggiormente utilizzati sono quelli contro gli antigeni glutammato decarbossilasi (GAD) [15-18], antigene 2 (IA-2) [19-24], insulina (IAA) [25-30], trasportatore di zinco 8 (ZnT8) [14,31-37]. Solide prove scientifiche dimostrano che la presenza di due o più di questi autoanticorpi è associata con la progressione verso la malattia clinicamente evidente [38-40]. Tuttavia, il settore dell’immunità umorale è in continua evoluzione e sono stati descritti molti altri autoantigeni, attualmente sottoposti a ricerca per l’individuazione della loro rilevanza nella predizione del DMT1 [39,41-47].

Numerosi studi confermano che la combinazione degli autoanticorpi contro antigeni delle beta cellule ha un elevato valore predittivo per il successivo sviluppo di DMT1 con elevata sensibilità senza significativa perdita di specificità [40,48-50]. Inoltre, combinando marker immunologici e marker metabolici (ad esempio l’OGTT [oral glucose tolerance test] o il test da carico endovenoso, misurando la risposta insulinica precoce [1 + 3 min – frequent sample intravenous glucose tolerance testing (FSIVGTT)], la possibilità di predire l’insorgenza del DMT1 è approssimativamente dell’80% entro 10 anni [51]. Le evidenze scientifiche emerse dallo studio DAISY (Diabetes Autoimmunity Study in the Young) [52] e da studi più recenti [53-54] suggeriscono che gli autoanticorpi associati con il DMT1 siano ad oggi i marker migliori e più affidabili per la predizione della malattia clinicamente manifesta e siano anche il primo segno individuabile e misurabile di un processo patologico che conduce alla fine alla insorgenza del DMT1. La positività per due o più autoanticorpi contro antigeni della beta cellula rappresentano il marker della progressione verso la malattia clinicamente manifesta, mentre la positività per un singolo autoanticorpo sembrerebbe individuare un processo autoimmunitario “lieve” che molto probabilmente non determinerà l’insorgenza del DMT1 clinicamente manifesto [47]. Occorre ricordare che, sebbene raramente, il DMT1 si può sviluppare nei bambini anche in assenza di autoanticorpi contro le beta cellule. In ogni caso, i marker surrogati di immunità umorale rimangono estremamente utili nella identificazione del rischio di sviluppare DMT1 e pongono le basi per i trial di prevenzione primaria e secondaria della malattia [55].

Numerosi interventi preventivi, immunosoppressivi e immunomodulatori sono stati utilizzati, da soli o in combinazione, allo scopo di bloccare la distruzione immunomediata delle beta cellule e sono tuttora in corso molteplici studi volti a implementare le strategie di prevenzione primaria, secondaria e prevenzione terziaria.

La prevenzione primaria si rivolge a bambini e adolescenti asintomatici con alto rischio genetico di sviluppare DMT1. Se si accetta che l’obesità e l’insulino-resistenza siano fattori di rischio anche per il DMT1 (il che sembra verosimile) [56,57], strategie di intervento sulla popolazione generale per ridurre l’incidenza di sovrappeso e obesità nei bambini e incoraggiare la loro regolare attività fisica dovrebbero risultare efficaci [14]. Studi sull’eliminazione di proteine di origine bovina o sull’eliminazione del glutine in lattanti con alleli HLA a rischio e con parenti di primo grado con DMT1 hanno fallito nel dimostrare la loro capacità di prevenire lo sviluppo della malattia [58-60]. Hanno presentato dati poco rassicuranti anche studi sull’impiego della vitamina D [61,62] e trial sull’utilizzo di antigeni specifici, quali DPT-1 e DIPP [63]. Sono tuttavia ancora in corso numerosi studi alla ricerca di adeguati mezzi di prevenzione primaria, tra i quali l’impiego di insulina orale (TrialNet), GAD (Diamyd), GAD + vitamina D3 o con farmaci che regolano i T linfociti (teplizumab [anti-CD3], Abatacept [CTLA-4 Ig]) [63]. Un’interessante prospettiva è anche quella di sviluppare un “vaccino virale“ contro il DMT1, sulla base di alcune evidenze scientifiche riguardanti il ruolo del virus Coxsackie nella patogenesi della malattia, in corso di accertamento tramite studi di popolazione più ampi.[64]. Degni di nota sono anche gli studi che hanno valutato il ruolo del microbiota intestinale sulla immunoregolazione e quindi sul rischio di sviluppare malattie autoimmunitarie, incluso il DMT1 [64-66]. Un altro settore rilevante è quello di utilizzare “vaccini” basati su antigeni “tolerogenici” che inducono tolleranza immunologica, modificando la regolazione immunitaria [64,67,68].

La strategia di prevenzione secondaria si rivolge a bambini e adolescenti con due o più autoanticorpi, con o senza evidenza di disfunzione beta cellulare. Sebbene studi precedenti abbiano suggerito che la somministrazione di insulina orale o parenterale non sia in grado di prevenire o ritardare l’esordio clinico della malattia [69,70], l’osservazione che in un’analisi post hoc i pazienti che avevano titoli più alti di IAA hanno avuto un esordio del DMT1 significativamente più tardivo ha giustificato l’inizio di un nuovo studio con insulina orale [63,71]. Un altro studio attualmente in corso utilizza l’insulina per via intranasale (INIT-I e INIT-II): nell’INIT-I la somministrazione intranasale di insulina ha determinato una riduzione della risposta dei linfociti T all’insulina [72]; l’INIT-II è ancora in corso [73].

Sebbene alcuni studi in pazienti con DMT1 di nuova diagnosi non abbiano fornito risultati di efficacia della somministrazione di GAD con un adiuvante di alluminio (Diamyd®) [74,75], vari studi sono in corso in soggetti a rischio (con Diamyd® da solo o in associazione con alte dosi di vitamina D) [76]. Viceversa, lo studio ENDIT (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) non ha dimostrato alcuna efficacia della nicotinamide (un antiossidante) nel ridurre la frequenza di DMT1 clinicamente evidente in bambini, adolescenti e adulti con autoanticorpi [77].

In considerazione dei buoni risultati ottenuti nei pazienti con nuova diagnosi, gli studi con gli anticorpi monoclonali antiCD3 (teplizumab) e con abatacept (CTLA4Ig) (che previene i CD28 di legarsi al suo controrecettore CD60/CD86), attualmente in corso, potrebbero fornire risultati interessanti [78].

La prevenzione terziaria si rivolge a bambini e adolescenti all’esordio del diabete, allo scopo di prolungare la fase di remissione (misurata con la produzione endogena di insulina [C-peptide basale o stimolato] ed il fabbisogno di insulina esogena). Alcuni tentativi con autoantigeni (GAD da solo o in associazione, anche per via intralinfatica) o con anticorpi monoclonali (rituximab) hanno riportato buoni risultati clinici in una prima fase, ma invariabilmente la fase di remissione è terminata, portando comunque alla dipendenza dei pazienti alla somministrazione esogena di insulina [79,80]. L’unico studio, effettuato su un numero limitato di pazienti, che ha avuto come esito l’indipendenza dall’insulina ha utilizzato cellule staminali autologhe in associazione con la ciclofosfamide e il granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) [81], tuttavia gli effetti collaterali riportati sono numerosi [63,82].

Allo stato attuale nessuna terapia si è dimostrata efficace nel prevenire il DMT1 nei soggetti predisposti o nei pazienti con autoanticorpi o nell’evitare la dipendenza dall’insulina nei bambini di nuova diagnosi. Sono tuttavia numerosi gli studi volti ad ampliare la conoscenza dei meccanismi molecolari alla base della distruzione delle beta cellule con il fine ultimo di caratterizzare molto puntualmente ogni singolo bambino e individualizzare gli interventi terapeutici allo scopo di migliorare l’outcome degli studi.

Altri autori: Veronica Tagi – Cattedra di Pediatria, Università di Chieti-Pescara

Bibliografia essenziale

  1. Eisenbarth GS. Type 1 diabetes mellitus: a chronic autoimmune disease. N Engl J Med 1986; 314: 1360-1368.
  2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas: the Global Burden. International Diabetes Federation, 7th. http://www.idf.org/sites/default/Downloads/IDF_Diabetes_Atlas_7th.pdffiles/EN_7E_Full_0.pdf ISBN: 2-930229-85-3. 2015.
  3. Pociot F, Lernmark Å. Genetic risk factors for type 1 diabetes. Lancet 2016; 387:2331-39.
  4. Bonifacio E. Predicting type 1 diabetes using biomarkers. Diabetes Care 2015; 38: 989-996.
  5. Roep BO, Tree TIM. Immune modulation in humans: implications for type 1 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2014; 10: 229-242.
  6. Bosi E, Boulware DC, Becker DJ, Buckner JH, Geyer S, Gottlieb PA, Henderson C, Kinderman A, Sosenko JM, Steck AK, Bingley PJ; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. Impact of age and antibody type on progression from single to multiple autoantibodies in type 1 diabetes relatives. J Clin Endocrinol Metab 2017 May 22. doi: 10.1210/jc.2017-00569.
  7. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, Simell T, Lempainen J, Steck A, Winkler C, Ilonen J, Veijola R, Knip M, Bonifacio E, Eisenbarth GS. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children. JAMA 2013; 309: 2473-9.
  8. Ludvigsson J, Krisky D, Casas R, Battelino T, Castaño L, Greening J, Kordonouri O, Otonkoski T, Pozzilli P, Robert JJ, Veeze HJ, Palmer J, Samuelsson U, Elding Larsson H, Åman J, Kärdell G, Neiderud Helsingborg J, Lundström G, Albinsson E, Carlsson A, Nordvall M, Fors H, Arvidsson CG, Edvardson S, Hanås R, Larsson K, Rathsman B, Forsgren H, Desaix H, Forsander G, Nilsson NÖ, Åkesson CG, Keskinen P, Veijola R, Talvitie T, Raile K, Kapellen T, Burger W, Neu A, Engelsberger I, Heidtmann B, Bechtold S, Leslie D, Chiarelli F, Cicognani A, Chiumello G, Cerutti F, Zuccotti GV, Gomez Gila A, Rica I, Barrio R, Clemente M, López Garcia MJ, Rodriguez M, Gonzalez I, Lopez JP, Oyarzabal M, Reeser HM, Nuboer R, Stouthart P, Bratina N, Bratanic N, de Kerdanet M, Weill J, Ser N, Barat P, Bertrand AM, Carel JC, Reynaud R, Coutant R, Baron S. GAD65 antigen therapy in recently diagnosed type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2012; 366: 433-42.
  9. Ludvigsson J. GAD65: a prospective vaccine for treating Type 1 diabetes? Expert Opin Biol Ther 2017; 17: 1033-1043.
  10. Skyler JS. Prevention and reversal of type 1 diabetes–past challenges and future opportunities. Diabetes Care 2015; 38: 997-1007.
  11. Ludvigsson J, Wahlberg J, Casas R. Intralymphatic injection of autoantigen in type 1 diabetes. N Engl J Med 2017; 376: 697-699.
  12. Atkinson MA, Roep BO, Posgai A, Wheeler DCS, Peakman M. The challenge of modulating β-cell autoimmunity in type 1 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7:52-64.
  13. Roep BO, Wheeler DCS, Peakman M. Antigen-based immune modulation therapy for type 1 diabetes: the era of precision medicine. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 65-74.
  14. van Lummel M, Buis DTP, Ringeling C, de Ru AH, Pool J, Papadopoulos GK, van Veelen PA, Reijonen H, Drijfhout JW, Roep BO. Epitope stealing as mechanism of dominant protection by HLA-DQ6 in type 1 diabetes. Diabetes 2019 Jan 9. pii: db180501. doi: 10.2337/db18-0501.
  15. Bosi E, Boulware DC, Becker DJ, Buckner JH, Geyer S, Gottlieb PA, Henderson C, Kinderman A, Sosenko JM, Steck AK, Bingley PJ; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. Impact of age and antibody type on progression from single to multiple autoantibodies in type 1 diabetes relatives. J Clin Endocrinol Metab 2017 May 22. doi: 10.1210/jc.2017-00569.
  16. Aanstoot HJ, Sigurdsson E, Jaffe M, Shi Y, Christgau S, Grobbee D, Bruining GJ, Molenaar JL, Hofman A, Baekkeskov S. Value of antibodies to GAD65 combined with islet cell cytoplasmic antibodies for predicting IDDM in a childhood population. Diabetologia 1994; 37: 917-24.
  17. Zimmet P. Antibodies to glutamic acid decarboxylase in the prediction of insulin dependency. Diabetes Res Clin Pract 1996; 34 Suppl: S125-31.
  18. Knip M, Siljander H, Ilonen J, Simell O, Veijola R. Role of humoral beta-cell autoimmunity in type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2016; 17 Suppl 22: 17-24.
  19. Lan MS, Lu J, Goto Y, Notkins AL. Molecular cloning and identification of a receptor-type protein tyrosine phosphatase, IA-2, from human insulinoma. DNA Cell Biol 1994; 13: 505-14.
  20. Pietropaolo M, Becker DJ, LaPorte RE, Dorman JS, Riboni S, Rudert WA, Mazumdar S, Trucco M. Progression to insulin-requiring diabetes in seronegative prediabetic subjects: the role of two HLA-DQ high-risk haplotypes. Diabetologia 2002; 45: 66-76.
  21. Achenbach P, Warncke K, Reiter J, Naserke HE, Williams AJ, Bingley PJ, Bonifacio E, Ziegler AG. Stratification of type 1 diabetes risk on the basis of islet autoantibody characteristics. Diabetes 2004; 53: 384-92.
  22. Kawasaki E, Yu L, Gianani R, Verge CF, Babu S, Bonifacio E, Eisenbarth GS. Evaluation of islet cell antigen (ICA) 512/IA-2 autoantibody radioassays using overlapping ICA512/IA-2 constructs. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 375-80.
  23. Morran MP, Casu A, Arena VC, Pietropaolo S, Zhang YJ, Satin LS, Nelson P, Omenn GS, Trucco M, Becker DJ, Pietropaolo M. Humoral autoimmunity against the extracellular domain of the neuroendocrine autoantigen IA-2 heightens the risk of type 1 diabetes. Endocrinology 2010; 151: 2528-37.
  24. Gorus FK, Balti EV, Messaaoui A, Demeester S, Van Dalem A, Costa O, Dorchy H, Mathieu C, Van Gaal L, Keymeulen B, Pipeleers DG, Weets I; Belgian Diabetes Registry. Twenty-Year Progression Rate to Clinical Onset According to Autoantibody Profile, Age, and <i>HLA-DQ</i> Genotype in a Registry-Based Group of Children and Adults With a First-Degree Relative With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2017; 40: 1065-1072.
  25. Yu L, Robles DT, Abiru N, Kaur P, Rewers M, Kelemen K, Eisenbarth GS. Early expression of antiinsulin autoantibodies of humans and the NOD mouse: evidence for early determination of subsequent diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 1701-6.
  26. Alleva DG, Crowe PD, Jin L, Kwok WW, Ling N, Gottschalk M, Conlon PJ, Gottlieb PA, Putnam AL, Gaur A. A disease-associated cellular immune response in type 1 diabetics to an immunodominant epitope of insulin. J Clin Invest 2001; 107: 173-80.
  27. Arif S, Tree TI, Astill TP, Tremble JM, Bishop AJ, Dayan CM, Roep BO, Peakman M. Autoreactive T cell responses show proinflammatory polarization in diabetes but a regulatory phenotype in health. J Clin Invest 2004; 113: 451-63.
  28. Kent SC, Chen Y, Bregoli L, Clemmings SM, Kenyon NS, Ricordi C, Hering BJ, Hafler DA. Expanded T cells from pancreatic lymph nodes of type 1 diabetic subjects recognize an insulin epitope. Nature 2005; 435: 224-8.
  29. Pathiraja V, Kuehlich JP, Campbell PD, Krishnamurthy B, Loudovaris T, Coates PT, Brodnicki TC, O’Connell PJ, Kedzierska K, Rodda C, Bergman P, Hill E, Purcell AW, Dudek NL, Thomas HE, Kay TW, Mannering SI. Proinsulin-specific, HLA-DQ8, and HLA-DQ8-transdimer-restricted CD4+ T cells infiltrate islets in type 1 diabetes. Diabetes 2015; 64: 172-82.
  30. Bosi E, Boulware DC, Becker DJ, Buckner JH, Geyer S, Gottlieb PA, Henderson C, Kinderman A, Sosenko JM, Steck AK, Bingley PJ; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. Impact of age and antibody type on progression from single to multiple autoantibodies in type 1 diabetes relatives. J Clin Endocrinol Metab 2017 May 22. doi: 10.1210/jc.2017-00569.
  31. Chimienti F, Devergnas S, Favier A, Seve M. Identification and cloning of a beta-cell-specific zinc transporter, ZnT-8, localized into insulin secretory granules. Diabetes 2004; 53: 2330-7.
  32. Wijesekara N, Chimienti F, Wheeler MB. Zinc, a regulator of islet function and glucose homeostasis. Diabetes Obes Metab 2009; 11 Suppl 4: 202-14.
  33. Wijesekara N, Dai FF, Hardy AB, Giglou PR, Bhattacharjee A, Koshkin V, Chimienti F, Gaisano HY, Rutter GA, Wheeler MB. Beta cell-specific Znt8 deletion in mice causes marked defects in insulin processing, crystallisation and secretion. Diabetologia 2010; 53: 1656-68.
  34. Wenzlau JM, Moua O, Liu Y, Eisenbarth GS, Hutton JC, Davidson HW. Identification of a major humoral epitope in Slc30A8 (ZnT8). Ann N Y Acad Sci 2008; 1150: 252-5.
  35. Yu L, Liu Y, Miao D, Wenzlau J, Davidson H, Hutton J, Eisenbarth GS. Triple chimeric islet autoantigen IA2-ZnT8WR to facilitate islet autoantibody determination. J Immunol Methods 2010; 353: 20-3.
  36. Salonen KM, Ryhänen S, Härkönen T, Ilonen J, Knip M; Finnish Pediatric Diabetes Register. Autoantibodies against zinc transporter 8 are related to age, metabolic state and HLA DR genotype in children with newly diagnosed type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2013; 29: 646-54.
  37. Åkerman L, Ludvigsson J, Swartling U, Casas R. Characteristics of the pre-diabetic period in children with high risk of type 1 diabetes recruited from the general Swedish population-The ABIS study. Diabetes Metab Res Rev. 2017 Mar 31. doi: 10.1002/dmrr.2900.
  38. Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, Moua O, Sarkar SA, Gottlieb P, Rewers M, Eisenbarth GS, Jensen J, Davidson HW, Hutton JC. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104: 17040-5.
  39. Pietropaolo M, Towns R, Eisenbarth GS. Humoral autoimmunity in type 1 diabetes: prediction, significance, and detection of distinct disease subtypes. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2: pii: a012831.
  40. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, Simell T, Lempainen J, Steck A, Winkler C, Ilonen J, Veijola R, Knip M, Bonifacio E, Eisenbarth GS. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children. JAMA 2013; 309: 2473-9.
  41. Pietropaolo M, Castaño L, Babu S, Buelow R, Kuo YL, Martin S, Martin A, Powers AC, Prochazka M, Naggert J. Islet cell autoantigen 69 kD (ICA69). Molecular cloning and characterization of a novel diabetes-associated autoantigen. J Clin Invest 1993; 92: 359-71.
  42. Fan Y, Gualtierotti G, Tajima A, Grupillo M, Coppola A, He J, Bertera S, Owens G, Pietropaolo M, Rudert WA, Trucco M. Compromised central tolerance of ICA69 induces multiple organ autoimmunity. J Autoimmun 2014; 53: 10-25.
  43. Jarchum I, Nichol L, Trucco M, Santamaria P, DiLorenzo TP. Identification of novel IGRP epitopes targeted in type 1 diabetes patients. Clin Immunol 2008; 127: 359-65.
  44. Stadinski BD, Delong T, Reisdorph N, Reisdorph R, Powell RL, Armstrong M, Piganelli JD, Barbour G, Bradley B, Crawford F, Marrack P, Mahata SK, Kappler JW, Haskins K. Chromogranin A is an autoantigen in type 1 diabetes. Nat Immunol 2010; 11: 225-31.
  45. Bach JF, Chatenoud L. Tolerance to islet autoantigens in type 1 diabetes. Annu Rev Immunol 2001; 19: 131-61.
  46. Boitard C, Villa MC, Becourt C, Gia HP, Huc C, Sempe P, Portier MM, Bach JF. Peripherin: an islet antigen that is cross-reactive with nonobese diabetic mouse class II gene products. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 172-6.
  47. Winer S, Tsui H, Lau A, Song A, Li X, Cheung RK, Sampson A, Afifiyan F, Elford A, Jackowski G, Becker DJ, Santamaria P, Ohashi P, Dosch HM. Autoimmune islet destruction in spontaneous type 1 diabetes is not beta-cell exclusive. Nat Med 2003; 9: 198-205.
  48. Verge CF, Gianani R, Kawasaki E, Yu L, Pietropaolo M, Jackson RA, Chase HP, Eisenbarth GS. Prediction of type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes 1996; 45: 926-33.
  49. Pietropaolo M, Becker DJ, LaPorte RE, Dorman JS, Riboni S, Rudert WA, Mazumdar S, Trucco M. Progression to insulin-requiring diabetes in seronegative prediabetic subjects: the role of two HLA-DQ high-risk haplotypes. Diabetologia 2002; 45: 66-76.
  50. Achenbach P, Warncke K, Reiter J, Naserke HE, Williams AJ, Bingley PJ, Bonifacio E, Ziegler AG. Stratification of type 1 diabetes risk on the basis of islet autoantibody characteristics. Diabetes 2004; 53: 384-92.
  51. Xu P, Wu Y, Zhu Y, Dagne G, Johnson G, Cuthbertson D, Krischer JP, Sosenko JM, Skyler JS; Diabetes Prevention Trial-Type 1 (DPT-1) Study Group. Prognostic performance of metabolic indexes in predicting onset of type 1 diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 2508-13.
  52. Steck AK, Johnson K, Barriga KJ, Miao D, Yu L, Hutton JC, Eisenbarth GS, Rewers MJ. Age of islet autoantibody appearance and mean levels of insulin, but not GAD or IA-2 autoantibodies, predict age of diagnosis of type 1 diabetes: diabetes autoimmunity study in the young. Diabetes Care 2011; 34: 1397-9.
  53. Steck AK, Vehik K, Bonifacio E, Lernmark A, Ziegler AG, Hagopian WA, She J, Simell O, Akolkar B, Krischer J, Schatz D, Rewers MJ; TEDDY Study Group. Predictors of Progression From the Appearance of Islet Autoantibodies to Early Childhood Diabetes: The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY). Diabetes Care 2015; 38: 808-13.
  54. Ilonen J, Lempainen J, Hammais A, Laine AP, Härkönen T, Toppari J, Veijola R, Knip M; Finnish Pediatric Diabetes Register. Primary islet autoantibody at initial seroconversion and autoantibodies at diagnosis of type 1 diabetes as markers of disease heterogeneity. Pediatr Diabetes 2017 Jun 9. doi: 10.1111/pedi.12545.
  55. Knip M, Siljander H, Ilonen J, Simell O, Veijola R. Role of humoral beta-cell autoimmunity in type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2016; 17 Suppl 22: 17-24.
  56. Fourlanos S, Narendran P, Byrnes GB, Colman PG, Harrison LC.  Insulin resistance is a risk factor for progression to type 1 diabetes. Diabetologia 2004; 47: 1661-7.
  57. Forlenza GP, Rewers M. The epidemic of type 1 diabetes: what is it telling us? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2011; 18: 248-51.
  58. Knip M, Virtanen SM, Seppä K, Ilonen J, Savilahti E, Vaarala O, Reunanen A, Teramo K, Hämäläinen AM, Paronen J, Dosch HM, Hakulinen T, Akerblom HK; Finnish TRIGR Study Group. Dietary intervention in infancy and later signs of beta-cell autoimmunity. N Engl J Med 2010; 363: 1900-8.
  59. Knip M, Åkerblom HK, Becker D, Dosch HM, Dupre J, Fraser W, Howard N, Ilonen J, Krischer JP, Kordonouri O, Lawson ML, Palmer JP, Savilahti E, Vaarala O, Virtanen SM; TRIGR Study Group. Hydrolyzed infant formula and early β-cell autoimmunity: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: 2279-87.
  60. Hummel M, Bonifacio E, Naserke HE, Ziegler AG. Elimination of dietary gluten does not reduce titers of type 1 diabetes-associated autoantibodies in high-risk subjects. Diabetes Care 2002; 25: 1111-6.
  61. Kiekhaefer CM, Weber B, Huggins M, Gorichanaz C, Nehring JA, DeLuca HF. 2α-Methyl-19-nor-(20S)-1,25-dihydroxyvitamin D(3) protects the insulin 2 knockout non-obese diabetic mouse from developing type 1 diabetes without hypercalcaemia. Clin Exp Immunol 2011; 166: 325-32.
  62. Mathieu C. Vitamin D and diabetes: Where do we stand? Diabetes Res Clin Pract 2015; 108: 201-9.
  63. Jacobsen L, Schatz D. Current and future efforts toward the prevention of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2016; 17 Suppl 22: 78-86.
  64. Insel R, Dunne JL. JDRF’s vision and strategy for prevention of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2016; 17 (Suppl 22): 87-92.
  65. Dunne JL, Triplett EW, Gevers D, Xavier R, Insel R, Danska J, Atkinson MA. The intestinal microbiome in type 1 diabetes. Clin Exp Immunol 2014; 177: 30-7.
  66. Atkinson MA, Chervonsky A. Does the gut microbiota have a role in type 1 diabetes? Early evidence from humans and animal models of the disease. Diabetologia 2012; 55: 2868-77.
  67. Roep BO, Peakman M. Antigen targets of type 1 diabetes autoimmunity. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; 2: a007781.
  68. McGinty JW, Chow IT, Greenbaum C, Odegard J, Kwok WW, James EA. Recognition of posttranslationally modified GAD65 epitopes in subjects with type 1 diabetes. Diabetes 2014; 63: 3033-40.
  69. Diabetes Prevention Trial–Type 1 diabetes Study Group. Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2002; 346: 1685-1691.
  70. Skyler JS, Krischer JP, Wolfsdorf J, Cowie C, Palmer JP, Greenbaum C, Cuthbertson D, Rafkin-Mervis LE, Chase HP, Leschek E. Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes: The Diabetes Prevention Trial–Type 1. Diabetes Care 2005; 28: 1068-76.
  71. Vehik K, Cuthbertson D, Ruhlig H, Schatz DA, Peakman M, Krischer JP; DPT-1 and TrialNet Study Groups. Long-term outcome of individuals treated with oral insulin: diabetes prevention trial-type 1 (DPT-1) oral insulin trial. Diabetes Care 2011; 34: 1585-90.
  72. Harrison LC, Honeyman MC, Steele CE, Stone NL, Sarugeri E, Bonifacio E, Couper JJ, Colman PG. Pancreatic beta-cell function and immune responses to insulin after administration of intranasal insulin to humans at risk for type 1 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2348-55.
  73. Fourlanos S, Perry C, Gellert SA, Martinuzzi E, Mallone R, Butler J, Colman PG, Harrison LC. Evidence that nasal insulin induces immune tolerance to insulin in adults with autoimmune diabetes. Diabetes 2011; 60: 1237-45.
  74. Ludvigsson J, Krisky D, Casas R, Battelino T, Castaño L, Greening J, Kordonouri O, Otonkoski T, Pozzilli P, Robert JJ, Veeze HJ, Palmer J, Samuelsson U, Elding Larsson H, Åman J, Kärdell G, Neiderud Helsingborg J, Lundström G, Albinsson E, Carlsson A, Nordvall M, Fors H, Arvidsson CG, Edvardson S, Hanås R, Larsson K, Rathsman B, Forsgren H, Desaix H, Forsander G, Nilsson NÖ, Åkesson CG, Keskinen P, Veijola R, Talvitie T, Raile K, Kapellen T, Burger W, Neu A, Engelsberger I, Heidtmann B, Bechtold S, Leslie D, Chiarelli F, Cicognani A, Chiumello G, Cerutti F, Zuccotti GV, Gomez Gila A, Rica I, Barrio R, Clemente M, López Garcia MJ, Rodriguez M, Gonzalez I, Lopez JP, Oyarzabal M, Reeser HM, Nuboer R, Stouthart P, Bratina N, Bratanic N, de Kerdanet M, Weill J, Ser N, Barat P, Bertrand AM, Carel JC, Reynaud R, Coutant R, Baron S. GAD65 antigen therapy in recently diagnosed type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2012; 366: 433-42.
  75. Wherrett DK, Bundy B, Becker DJ, DiMeglio LA, Gitelman SE, Goland R, Gottlieb PA, Greenbaum CJ, Herold KC, Marks JB, Monzavi R, Moran A, Orban T, Palmer JP, Raskin P, Rodriguez H, Schatz D, Wilson DM, Krischer JP, Skyler JS; Type 1 Diabetes TrialNet GAD Study Group. Antigen-based therapy with glutamic acid decarboxylase (GAD) vaccine in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised double-blind trial. Lancet 2011; 378: 319-27.
  76. Ludvigsson J. GAD65: a prospective vaccine for treating Type 1 diabetes? Expert Opin Biol Ther 2017; 17: 1033-1043.
  77. Gale EA, Bingley PJ, Emmett CL, Collier T; European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes. Lancet 2004; 363: 925-31.
  78. Skyler JS. Prevention and reversal of type 1 diabetes–past challenges and future opportunities. Diabetes Care 2015; 38: 997-1007.
  79. Ludvigsson J, Wahlberg J, Casas R. Intralymphatic Injection of Autoantigen in Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2017; 376: 697-699.
  80. Xu X, Shi Y, Cai Y, Zhang Q, Yang F, Chen H, Gu Y, Zhang M, Yu L, Yang T. Inhibition of increased circulating Tfh cell by anti-CD20 monoclonal antibody in patients with type 1 diabetes. PLoS One 2013; 8: e79858.
  81. Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simões BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA 2009; 301: 1573-9.
  82. Haller MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, Michels AW, Rosenthal SM, Shuster JJ, Zou B, Brusko TM, Hulme MA, Wasserfall CH, Mathews CE, Atkinson MA, Schatz DA. Anti-thymocyte globulin/G-CSF treatment preserves β cell function in patients with established type 1 diabetes. J Clin Invest 2015; 125: 448-55.

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