Fondazione Cesare Serono
FONDAZIONE CESARE SERONO

L'informazione è salute

Predizione e prevenzione del diabete mellito di tipo 1 nei bambini

Parere degli esperti |time pubblicato il
Predizione e prevenzione del diabete mellito di tipo 1 nei bambini

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Negli ultimi anni molti studi sono stati condotti sul rischio di sviluppare il diabete mellito di tipo 1 (DMT1 ), sulla familiarità per DMT1 , sui geni e sui biomarker immunologici e metabolici coinvolti in questa patologia cronica autoimmune [1].

Potrebbe interessarti anche…

Ci sono al mondo circa 550.000 bambini con DMT1. Ogni anno il DMT1 viene diagnosticato in circa 86.000 bambini e l’incidenza aumenta del 3% circa ogni anno [2]. Trattandosi di una delle malattie croniche più frequenti nei bambini, che pone numerosi problemi di gestione e interferisce in modo rilevante con la qualità della vita dei bambini e delle loro famiglie, non sorprende che la ricerca scientifica abbia investito molte risorse umane e finanziarie per cercare di prevenirla.

Il rischio di sviluppare il DMT1 è marcatamente aumentato in bambini con parenti di primo grado affetti, variando da circa il 6% nei figli (soprattutto se il genitore affetto da DMT1 è il padre), al 5% nei fratelli e tra il 23 e il 50% in gemelli monozigoti [3,4]. Ovviamente, il rischio varia se oltre alla familiarità sono presenti aplotipi HLA a rischio o protettivi. Come è noto, il DMT1 è fortemente correlato con gli aplotipi HLA-DR3-DQ2 e HLA-DR4-DQ8, da soli o in associazione. I polimorfismi nei geni DRB1, DQA1 e DQB1, inoltre, determinano la suscettibilità genetica al DMT1 [5]. Gli approcci basati sulla biologia molecolare hanno inoltre suggerito il ruolo di altri loci nella regione HLA, quali HLA di classe II, HLA-DP e alcuni alleli di classe I (come A*24, B*18 e B*39), nell’incremento della suscettibilità genetica alla malattia. In aggiunta, i diversi aplotipi HLA sembrano conferire un differente rischio nella comparsa degli autoanticorpi contro la beta cellula. Nei bambini con HLA-DR3-DQ2/HLA-DR4-DQ8, ad esempio, i primi anticorpi a comparire sono gli anticorpi anti-insulina (IAA), mentre nei bambini omozigoti per HLA-DR3-DQ2 compaiono più precocemente gli anticorpi anti-GAD [6,7]. Non deve essere tuttavia dimenticato che all’interno della regione HLA esistono anche aplotipi fortemente protettivi per DMT1 [8]

Sebbene importanti, i geni HLA non sono sufficienti a indurre il DMT1. I geni che conferiscono maggiore rischio di sviluppare la malattia individuati fino a ora da numerosi studi sono infatti INS (insulina), PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, non receptor type 22), CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), il recettore dell’IL-2 (CD25), il gene lectin-like ERBB3e e un altro gene non identificato sul cromosoma 12q. Inoltre, gli studi di associazione su tutto il genoma (GWAS) hanno consentito di individuare almeno altri 60 loci di suscettibilità per la malattia [9]. Non può tuttavia essere sottovalutato il fatto che la capacità predittiva aumenti in modo non considerevolmente rilevante. Se infatti si sottopone a screening il 20% della popolazione con il solo HLA si identificano il 75% degli individui che svilupperanno DMT1, aggiungendo i geni non-HLA si identifica l’83%, cioè appena l’8% in più, degli individui a rischio [6].

Dal punto di vista immunologico, è ben noto che se il delicato equilibrio tra i T linfociti autoreattivi contro le beta cellule e le cellule T regolatorie (TREG) viene compromesso da determinati fattori (tuttora non ancora identificati ma presumibilmente virus, tossine, alcuni antigeni alimentari) in soggetti geneticamente predisposti, avviene l’attivazione dei B linfociti, che producono gli anticorpi contro antigeni delle beta cellule, e dei linfociti citotossici, che aggrediscono le beta cellule e ne inducono l’apoptosi. Esistono molte popolazioni di T linfociti finemente regolati, per cui l’espansione di una popolazione regola negativamente la generazione e l’espansone di un’altra. Le interazioni tra questi vari subset di linfociti determinano la progressiva aggressione delle beta cellule che conduce alla distruzione di esse e all’estrinsecazione clinica del DMT1 [10]. Esistono due gruppi principali di linfociti T regolatori sulla base dell’espressione del “forkhead box transcription factor” FOXP3 [11]: le cellule FOXP3+TREG [12] e CD4 FOXP3.Molte ricerche hanno dimostrato che il potenziamento di queste cellule T regolatrici potrebbe assumere grande importanza nella prevenzione del DMT1 [10]. Altri meccanismi della immunità cellulare sono stati studiati e recenti studi dimostrano che la loro comprensione potrebbe migliorare la nostra capacità di intervenire con molecole che contrastano l’azione di alcuni subset linfocitari. L’uso di un anticorpo monoclonale contro i linfociti CD20 (rituximab), ad esempio, ha dimostrato l’efficacia nel preservare la funzione beta cellulare in pazienti con DMT1 di nuova diagnosi [13].

Negli ultimi lustri la ricerca si è focalizzata sull’identificazione degli autoantigeni che sono gli obiettivi della risposta autoimmunitaria. Il meccanismo autoimmunitario che sottende il DMT1 determina il cosiddetto “epitope spreading” (diffusione degli epitopi), cioè la progressiva esposizione di autoantigeni beta cellulari che spiega l'esistenza di alcuni auto-anticorpi utili per determinare il grado di aggressione autoimmunitaria contro le beta cellule [14]. Gli autoanticorpi attualmente maggiormente utilizzati sono quelli contro gli antigeni glutammato decarbossilasi (GAD) [15-18], antigene 2 (IA-2) [19-24], insulina (IAA) [25-30], trasportatore di zinco 8 (ZnT8) [14,31-37]. Solide prove scientifiche dimostrano che la presenza di due o più di questi autoanticorpi è associata con la progressione verso la malattia clinicamente evidente [38-40]. Tuttavia, il settore dell’immunità umorale è in continua evoluzione e sono stati descritti molti altri autoantigeni, attualmente sottoposti a ricerca per l’individuazione della loro rilevanza nella predizione del DMT1 [39,41-47].

Numerosi studi confermano che la combinazione degli autoanticorpi contro antigeni delle beta cellule ha un elevato valore predittivo per il successivo sviluppo di DMT1 con elevata sensibilità senza significativa perdita di specificità [40,48-50]. Inoltre, combinando marker immunologici e marker metabolici (ad esempio l’OGTT [oral glucose tolerance test] o il test da carico endovenoso, misurando la risposta insulinica precoce [1 + 3 min - frequent sample intravenous glucose tolerance testing (FSIVGTT)], la possibilità di predire l’insorgenza del DMT1 è approssimativamente dell’80% entro 10 anni [51]. Le evidenze scientifiche emerse dallo studio DAISY (Diabetes Autoimmunity Study in the Young) [52] e da studi più recenti [53-54] suggeriscono che gli autoanticorpi associati con il DMT1 siano ad oggi i marker migliori e più affidabili per la predizione della malattia clinicamente manifesta e siano anche il primo segno individuabile e misurabile di un processo patologico che conduce alla fine alla insorgenza del DMT1. La positività per due o più autoanticorpi contro antigeni della beta cellula rappresentano il marker della progressione verso la malattia clinicamente manifesta, mentre la positività per un singolo autoanticorpo sembrerebbe individuare un processo autoimmunitario "lieve" che molto probabilmente non determinerà l’insorgenza del DMT1 clinicamente manifesto [47]. Occorre ricordare che, sebbene raramente, il DMT1 si può sviluppare nei bambini anche in assenza di autoanticorpi contro le beta cellule. In ogni caso, i marker surrogati di immunità umorale rimangono estremamente utili nella identificazione del rischio di sviluppare DMT1 e pongono le basi per i trial di prevenzione primaria e secondaria della malattia [55].

Numerosi interventi preventivi, immunosoppressivi e immunomodulatori sono stati utilizzati, da soli o in combinazione, allo scopo di bloccare la distruzione immunomediata delle beta cellule e sono tuttora in corso molteplici studi volti a implementare le strategie di prevenzione primaria, secondaria e prevenzione terziaria.

La prevenzione primaria si rivolge a bambini e adolescenti asintomatici con alto rischio genetico di sviluppare DMT1. Se si accetta che l’obesità e l’insulino-resistenza siano fattori di rischio anche per il DMT1 (il che sembra verosimile) [56,57], strategie di intervento sulla popolazione generale per ridurre l’incidenza di sovrappeso e obesità nei bambini e incoraggiare la loro regolare attività fisica dovrebbero risultare efficaci [14]. Studi sull’eliminazione di proteine di origine bovina o sull’eliminazione del glutine in lattanti con alleli HLA a rischio e con parenti di primo grado con DMT1 hanno fallito nel dimostrare la loro capacità di prevenire lo sviluppo della malattia [58-60]. Hanno presentato dati poco rassicuranti anche studi sull’impiego della vitamina D [61,62] e trial sull’utilizzo di antigeni specifici, quali DPT-1 e DIPP [63]. Sono tuttavia ancora in corso numerosi studi alla ricerca di adeguati mezzi di prevenzione primaria, tra i quali l’impiego di insulina orale (TrialNet), GAD (Diamyd), GAD + vitamina D3 o con farmaci che regolano i T linfociti (teplizumab [anti-CD3], Abatacept [CTLA-4 Ig]) [63]. Un’interessante prospettiva è anche quella di sviluppare un “vaccino virale“ contro il DMT1, sulla base di alcune evidenze scientifiche riguardanti il ruolo del virus Coxsackie nella patogenesi della malattia, in corso di accertamento tramite studi di popolazione più ampi.[64]. Degni di nota sono anche gli studi che hanno valutato il ruolo del microbiota intestinale sulla immunoregolazione e quindi sul rischio di sviluppare malattie autoimmunitarie, incluso il DMT1 [64-66]. Un altro settore rilevante è quello di utilizzare "vaccini" basati su antigeni "tolerogenici" che inducono tolleranza immunologica, modificando la regolazione immunitaria [64,67,68].

La strategia di prevenzione secondaria si rivolge a bambini e adolescenti con due o più autoanticorpi, con o senza evidenza di disfunzione beta cellulare. Sebbene studi precedenti abbiano suggerito che la somministrazione di insulina orale o parenterale non sia in grado di prevenire o ritardare l’esordio clinico della malattia [69,70], l’osservazione che in un’analisi post hoc i pazienti che avevano titoli più alti di IAA hanno avuto un esordio del DMT1 significativamente più tardivo ha giustificato l’inizio di un nuovo studio con insulina orale [63,71]. Un altro studio attualmente in corso utilizza l’insulina per via intranasale (INIT-I e INIT-II): nell’INIT-I la somministrazione intranasale di insulina ha determinato una riduzione della risposta dei linfociti T all’insulina [72]; l’INIT-II è ancora in corso [73].

Sebbene alcuni studi in pazienti con DMT1 di nuova diagnosi non abbiano fornito risultati di efficacia della somministrazione di GAD con un adiuvante di alluminio (Diamyd®) [74,75], vari studi sono in corso in soggetti a rischio (con Diamyd® da solo o in associazione con alte dosi di vitamina D) [76]. Viceversa, lo studio ENDIT (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) non ha dimostrato alcuna efficacia della nicotinamide (un antiossidante) nel ridurre la frequenza di DMT1 clinicamente evidente in bambini, adolescenti e adulti con autoanticorpi [77].

In considerazione dei buoni risultati ottenuti nei pazienti con nuova diagnosi, gli studi con gli anticorpi monoclonali antiCD3 (teplizumab) e con abatacept (CTLA4Ig) (che previene i CD28 di legarsi al suo controrecettore CD60/CD86), attualmente in corso, potrebbero fornire risultati interessanti [78].

La prevenzione terziaria si rivolge a bambini e adolescenti all’esordio del diabete, allo scopo di prolungare la fase di remissione (misurata con la produzione endogena di insulina [C-peptide basale o stimolato] ed il fabbisogno di insulina esogena). Alcuni tentativi con autoantigeni (GAD da solo o in associazione, anche per via intralinfatica) o con anticorpi monoclonali (rituximab) hanno riportato buoni risultati clinici in una prima fase, ma invariabilmente la fase di remissione è terminata, portando comunque alla dipendenza dei pazienti alla somministrazione esogena di insulina [79,80]. L’unico studio, effettuato su un numero limitato di pazienti, che ha avuto come esito l’indipendenza dall’insulina ha utilizzato cellule staminali autologhe in associazione con la ciclofosfamide e il granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) [81], tuttavia gli effetti collaterali riportati sono numerosi [63,82].

Allo stato attuale nessuna terapia si è dimostrata efficace nel prevenire il DMT1 nei soggetti predisposti o nei pazienti con autoanticorpi o nell’evitare la dipendenza dall’insulina nei bambini di nuova diagnosi. Sono tuttavia numerosi gli studi volti ad ampliare la conoscenza dei meccanismi molecolari alla base della distruzione delle beta cellule con il fine ultimo di caratterizzare molto puntualmente ogni singolo bambino e individualizzare gli interventi terapeutici allo scopo di migliorare l’outcome degli studi.

Francesco Chiarelli & Veronica Tagi - Cattedra di Pediatria, Università di Chieti-Pescara

  1. 1
  2. 2