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Percorso aggiornato nella diagnosi di sospetto ipostaturismo

Parere degli esperti

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Percorso aggiornato nella diagnosi di sospetto ipostaturismo
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

Una bassa statura può essere riscontrata in qualsiasi momento dell’età evolutiva, ma più frequentemente in età scolare, quando diventa più evidente il confronto con i coetanei. A volte, la statura del bambino, fino ad allora normale, diventa inferiore a quella dei coetanei, senza una causa apparente. Un rallentamento del ritmo accrescitivo può essere la prima manifestazione di patologie croniche oppure endocrinologiche, e deve essere indagato tempestivamente. Pertanto, i genitori devono consultare il Pediatra curante il quale, confrontando l’altezza del bambino con quella indicata in appositi grafici di crescita (curve dei percentili), specifici per maschi e per femmine, valuta se essa rientra nell’intervallo di normalità.

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Il bambino viene considerato “di bassa statura” quando la sua altezza si colloca al di sotto del 3° percentile, cioè quando tra 100 soggetti della stessa età e sesso egli si pone tra i 3 più piccoli. Può essere anche definito di bassa statura se la sua altezza si colloca sotto il percentile riferibile al bersaglio o “target” genetico. Questo valore viene calcolato con la seguente formula: media dell’altezza dei genitori +6,5 cm, se maschio, oppure –6,5 cm, se femmina. Pertanto, un bambino può essere considerato basso se è più piccolo rispetto ai coetanei e/o se é “troppo piccolo rispetto a come dovrebbe essere in base all’altezza dei genitori”. In questi casi, il Pediatra curante procede ai primi accertamenti. Se si ipotizza un rallentamento dell’accrescimento, bisogna calcolare la velocità di crescita in base alla differenza tra due valori di altezza raccolti a distanza di almeno 6-12 mesi e riportarla su appositi grafici. Se un bambino presenta una statura ai limiti inferiori della norma, ma cresce lungo lo stesso percentile, cioè mantiene la stessa velocità di crescita ad ogni valutazione eseguita, non è necessario iniziare il percorso diagnostico, ma è sufficiente monitorare il suo ritmo di crescita con controlli semestrali dell’altezza. Se invece si osserva un rallentamento oppure un arresto della velocità di crescita, si deve verificare se sono già comparsi i primi segni della pubertà. In questi casi, gli accertamenti devono essere eseguiti il prima possibile, mentre in caso di pubertà già avanzata (esempio, primi flussi mestruali già comparsi da tempo nella femmina o rasatura quasi quotidiana della barba nel maschio) essi possono risultare inutili, poiché la statura potrebbe già essere definitiva. In un bambino che presenta una progressiva flessione della velocità di crescita per prima cosa bisogna escludere cause non endocrinologiche di bassa statura, per esaminare, poi, quelle endocrinologiche.

Una volta completato l’inquadramento auxologico del bambino, si deve procedere a indagini di primo livello per individuare condizioni patologiche specifiche per cui possono essere utili esami di laboratorio mirati. Gli accertamenti di primo livello sono rappresentati da esame emocromocitometrico con formula leucocitaria, indici di infiammazione, prealbumina (come indicatore dello stato nutrizionale), creatinina ed elettroliti plasmatici (nel sospetto di nefropatia), parametri di funzionalità epatica e tiroidea, anticorpi anti-transglutaminasi e anti-endomisio con il dosaggio contemporaneo delle IgA (nel sospetto di celiachia), equilibrio acido-base, calcio, fosforo e fosfatasi alcalina (nel sospetto di rachitismo ipofosforemico), esame copro-parassitologico per la ricerca di parassiti intestinali (in particolare, la Giardia lamblia che può simulare un malassorbimento intestinale).

Le principali indagini di secondo livello comprendono il test del sudore (nel sospetto di fibrosi cistica), il dosaggio delle immunoglobuline e tipizzazione delle sottopopolazioni linfocitarie (nel sospetto di immunodeficienze), la concentrazione sanguigna e urinaria di aminoacidi (nel sospetto di malattie metaboliche), la pHmetria gastro-esofagea (nel sospetto di malattia da reflusso gastroesofageo che può compromettere una crescita regolare sia in peso sia in altezza) e il cariogramma per evidenziare anomalie cromosomiche (esempio, la sindrome di Turner). Per la ricerca di alterazioni ossee (“nanismo osseo”), vengono eseguite le radiografie di alcune parti dello scheletro (bacino, un arto superiore e uno inferiore). La radiografia della mano sinistra permette di valutare il grado di evoluzione delle ossa (maturazione scheletrica), confrontandola con quelle di riferimento contenute nell’Atlante di Greulich & Pyle. Un’età ossea ritardata rispetto a quella cronologica indica un maggior potenziale di aumento di altezza, mentre una più avanzata suggerisce che il soggetto è più prossimo a raggiungere l’altezza definitiva, quindi crescerà meno.

Una volta escluse le cause non endocrinologiche di bassa statura, si procede a indagini di terzo livello nell’ottica di un approfondimento diagnostico valutando la secrezione di ormone della crescita (growth hormone, GH), non sulla base di un singolo prelievo, ma su prelievi ripetuti nel tempo. Infatti, è possibile porre diagnosi di deficit di GH solo utilizzando almeno due prove dinamiche che prevedono la somministrazione di stimoli farmacologici, quali l’insulina, l’arginina, il glucagone ecc. La necessità di due test di stimolo è dovuta al non raro riscontro di un primo test falsamente patologico (nel 20% dei soggetti).

Il deficit di GH può essere congenito (cioè, di origine prenatale) oppure acquisito (cioè dovuto a malattia infiammatoria cronica o neoplasie cerebrali, esiti di terapia radiante). Si può riscontrare un deficit completo (deficit totale) quando la risposta del GH ad almeno due test di stimolo risulta inferiore a 4 ng/ml oppure incompleto (deficit parziale) quando è compresa tra 4 e 8 ng/ml. Il valore di 8 ng/ml è stato indicato come limite in base alla nuova nota 39. Inoltre, il deficit di GH può essere isolato oppure associato ad altri ormoni ipofisari.

È utile la determinazione anche del fattore sierico di crescita insulin-like growth factor-I (IGF-I), che è un mediatore biologico del GH che esprime la sua azione periferica sulle cellule e i tessuti dell’organismo. Se il picco di GH fosse inferiore al limite di 8 ng/ml a entrambi i test farmacologici, in presenza dei parametri auxologici sopracitati (riduzione dell’altezza e della velocità di crescita) e dopo aver escluso altre condizioni di bassa statura (celiachia, ipotiroidismo ecc.) si può porre diagnosi di deficit di GH. Una volta valutata la tolleranza glicidica, che consiste nel dosaggio della glicemia e dell’insulina dopo assunzione orale di glucosio, si può iniziare il trattamento sostitutivo con GH.

La risonanza magnetica nucleare dell’encefalo può evidenziare un ridotto volume dell’ipofisi oppure una posizione in sede anomala della parte posteriore dell’ipofisi, oppure neoplasie responsabili della carente/assente secrezione di GH (ad es., craniofaringioma, glioma del nervo ottico ecc.).

Sebbene non sia accettata da tutti la condizione di “GH biologicamente inattivo”, può essere riscontrato un deficit qualitativo del GH, ovvero la presenza in circolo di isoforme di GH con ridotta attività biologica (sindrome di Kowarski), caratterizzato da una normale risposta agli stimoli farmacologici in contrasto a livelli molto bassi di IGF-I che si normalizzano dopo somministrazione di GH esogeno nel corso del “test di generazione dell’IGF-I”. Questo test consiste nel dosaggio dell’IGF-I in condizioni basali e 12 ore dopo l’ultima di quattro somministrazioni giornaliere di GH (0,1 UI/kg/die sc). I soggetti con sindrome di Kowarski mostrano un fenotipo simile quello dei pazienti con il deficit classico di GH e rispondono bene alla terapia sostitutiva con GH, almeno nei primi anni di trattamento.

Quando sono state escluse le cause sopraelencate, si procede a indagini genetiche mirate all’evidenziazione di delezioni o duplicazioni cromosomiche (microarray CGH). I soggetti con bassa statura che presentano caratteristiche cliniche suggestive (esempio, apertura delle braccia, cioè il cosiddetto span, inferiore all’altezza, anomalie morfologiche del polso ecc.) devono essere esaminati con analisi di biologia molecolare in quanto possono avere un deficit del gene SHOX, attualmente passibile di trattamento con GH.

Prof. Mauro Bozzola - Università degli Studi di Pavia, SC Pediatria Auxologia, Dipartimento materno-infantile, Fondazione IRCCS San Matteo, Pavia

Letture consigliate

  • Bozzola M, Meazza C. Growth hormone deficiency: diagnosis and therapy in children. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:273-84.
  • Bozzola M, Meazza C. Il deficit di GH in età pediatrica. Momento Medico, Salerno, 2012.
  • GH Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3990-3.
  • Obara-Moszynska M, Kedzia A, Korman E, Niedziela M. Usefulness of growth hormone (GH) stimulation tests and IGF-I concentration measurement in GH deficiency diagnosis. J Pediatr Endocrinol Metab 2008;21:569-79.
  • Rappold GA, Fukami M, Niesler B, et al. Deletions of the homeobox gene SHOX (short stature homeobox) are an important cause of growth failure in children with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1402-6.