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Patologie ipofisarie rare e autoimmuni di deficit dell’ormone della crescita

Parere degli esperti|timepubblicato il
Patologie ipofisarie rare e autoimmuni di deficit dell’ormone della crescita

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Il deficit dell’ormone della crescita (GHD) determina multiple complicanze sistemiche. Nel bambino, è tipicamente caratterizzato da una lenta velocità di crescita e da una bassa statura. Nell’adulto, invece, il GHD si associa a una riduzione della performance fisica e mentale e, quindi, del benessere psico-fisico, alla riduzione della massa magra e della forza muscolare, all’accumulo di massa grassa, all’aumento del colesterolo, al peggioramento della funzionalità cardiaca, all’insorgenza di steatosi epatica, aumento della circonferenza addominale, riduzione della densità ossea con insorgenza di osteoporosi [1-3].

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I dati epidemiologici relativi al GHD rimangono ad oggi non conclusivi. L’incidenza del GHD varia tra 1 caso su 30.000 abitanti per anno nella popolazione pediatrica e tra 1,2-1,9 casi su 100.000 abitanti per anno nella popolazione adulta [4].

Un’approfondita valutazione della causa del deficit dell’ormone della crescita è fondamentale per la corretta diagnosi e la più adeguata terapia del paziente, poiché l’identificazione della causa alla base del GHD orienta e determina la gestione terapeutica del paziente. Nella maggior parte dei casi, il GHD è dovuto a un evento patologico che coinvolge l’ipofisi, la ghiandola endocrina che produce l’ormone della crescita (GH). Le cause di GHD vengono classicamente divise in forme congenite e acquisite (Tabella 1). Tra le forme congenite si annoverano le cause genetiche e malformative, mentre tra le forme acquisite si annoverano le cause post-traumatiche, ipossico-ischemiche, infettive, infiammatorie, neoplastiche, iatrogene e idiopatiche (Tabella 1) [1]. Nei bambini, le cause di GHD sono di tipo genetico o malformativo. In particolare, alcune mutazioni genetiche sono associate solo al deficit della secrezione dell’ormone della crescita, quali le mutazioni del gene per il GH e per il recettore del GHRH. Altre mutazioni genetiche sono associate a deficit della secrezione di più ormoni ipofisari, come le mutazioni del gene HESX1, del gene prop1, del gene pou1f1. Il deficit dell’ormone della crescita a esordio pediatrico è associato spesso a condizioni malformative, come la sindrome dell’incisivo unico o solitario e la labiopalatoschisi, che rappresentano le più comuni forme di difetti della linea mediana. Altre condizioni malformative si associano al deficit dell’ormone della crescita quali l’aplasia e l’agenesia ipofisaria, agenesia del corpo calloso, la displasia setto-ottica, l’idrocefalo, oloprosencefalia o encefalocele.

Tabella 1. Rappresentazione delle cause di deficit dell’ormone della crescita.

Cause congenite di deficit dell’ormone della crescita
Genetiche Associato a difetti strutturali encefalici
Delezione/mutazione del gene del GH
- con deficit quantitativo del GH
- con GH inattivo
Mutazione del gene del recettore per il GHRH
Deficit ormonali multipli (geni HESX1, prop1, pou1f1)
Aplasia
Agenesia del corpo calloso
Displasia setto-ottica
Oloprosencefalia
Encefalocele
Idrocefalo
Difetti della linea mediana
Sindrome dell’incisivo centrale unico
Cause acquisite di deficit dell’ormone della crescita
Tumori del sistema nervoso centrale e tumori neuroendocrini (craniofaringioma, germinoma, adenoma ipofisario, glioma ottico)
Post-chirurgico
Post-radioterapia cerebrale
Post-chemioterapia
Post-trauma cranico
Post-infettivo
Disfunzioni neurosecretorie (es. deprivazione psicosociale)

In particolare, la causa più frequente di deficit dell’ormone della crescita nell’adulto è rappresentata dall’adenoma ipofisario [1]. È importante considerare inoltre che una storia di trauma cranico può essere associata all’insorgenza di deficit dell’ormone della crescita in circa il 10-15% dei casi [5]. Negli ultimi anni, invece, ha sempre trovato più spazio l’identificazione di cause autoimmuni di GHD.

In tal senso, l’autoimmunità ipofisaria rappresenta uno spettro di patologie molto ampio e non completamente definito [6] che vanno dal riscontro di anticorpi anti-ipofisi in individui sani, al riscontro di anticorpi anti-ipofisi in pazienti con deficit della secrezione di ormoni ipofisari (ipopituitarismo), a soggetti affetti da patologie ipofisarie a possibile causa autoimmune (sella vuota secondaria, sindrome di Sheehan), a soggetti affetti da ipofisiti autoimmuni isolate o associate alla presenza di altre patologie autoimmuni.

Gli anticorpi anti-ipofisi sono stati identificati nel 30% dei pazienti con deficit dell’ormone della crescita isolato e apparentemente idiopatico [7] e sono stati identificati in circa il 10% dei pazienti affetti da sindrome della sella vuota. La sindrome della sella vuota è una condizione caratterizzata in oltre il 50% dei casi dal GHD e può interessare sia la popolazione pediatrica sia la popolazione adulta [8]. La sindrome di Sheehan è una condizione molto rara, dovuta a un danno ipossico da insufficiente vascolarizzazione della ghiandola per emorragia tipicamente uterina in corso di parto. L’ipofisite infine è la patologia autoimmune che coinvolge direttamente la ghiandola ipofisaria. È una patologia rara e complessa. A causa della prolungata esposizione agli anti-corpi anti-ipofisi e all’infiammazione, l’ipofisi può andare incontro a una progressiva degradazione, che ne determina la perdita di funzionalità [9]. Il deficit dell’ormone della crescita può essere identificato fino oltre il 60% dei pazienti interessati dall’ipofisite [10]. Alcuni recenti studi hanno dimostrato che il GHD si può diagnosticare in una altissima prevalenza di casi di infundibuloneuroipofisite [11,12]. Queste ultime rappresentano un sottogruppo di ipofisiti e coinvolgono solo il peduncolo ipofisario e la neuroipofisi, risparmiando invece la porzione anteriore dell’ipofisi, denominata adenoipofisi. Sebbene l’adenoipofisi sia la regione che secerne l’ormone della crescita, il peduncolo ipofisario riveste un ruolo altrettanto importante nella secrezione del GH, poiché permette il passaggio dei neurotrasmettitori (come il GHRH) dall’ipotalamo all’adenoipofisi. I neurotrasmettitori infatti vanno a stimolare le cellule dell’adenoipofisi a produrre e secernere il GH. Nei pazienti affetti da infundibuloneuroipofisite, la presenza del deficit dell’ormone della crescita può inoltre essere suggerita dal tipico aspetto triangolare del peduncolo ipofisario [12].

L’ipofisite può essere associata anche ad altre patologie autoimmuni, in particolare la celiachia [13]. I sintomi della disfunzione dell’ipofisi (ipopituitarismo), del deficit dell’ormone della crescita e della celiachia (quali stanchezza, debolezza muscolare, rallentamento o arresto della crescita) possono inoltre essere molto simili, rendendo spesso difficile differenziare le diverse condizioni, se non tramite specifici esami ematici e radiologici [14,15]. Infatti, gli anticorpi anti-ipofisi sono stati identificati proprio in bambini celiaci [16] e un recente studio ha evidenziato una sovrapponibilità tra gli aplotipi genici dell’HLA coinvolti nell’ipofisi e nella celiachia [17]. L’ipofisite può inoltre essere associata ad altre patologie autoimmuni endocrinologiche, costituendo le sindromi poli-ghiandolari autoimmuni [18].

La terapia ormonale sostitutiva con ormone della crescita è indicata dopo le opportune valutazioni cliniche, anche nei pazienti con GHD isolato, nei pazienti affetti da sindrome della sella vuota [9], anche secondaria a ipofisite autoimmune. Infatti, la terapia ormonale sostitutiva con l’ormone della crescita nel paziente con diagnosi di GHD è associata al miglioramento della composizione corporea, con riduzione della massa grassa, della steatosi epatica, riduzione della circonferenza addominale, incremento della massa magra e della densità ossea, della forza muscolare, della funzionalità cardiaca, riduzione del colesterolo, miglioramento del tono dell’umore, riduzione della sensazione di fatica, allungamento dell’aspettativa di vita e incidenza sulla fertilità [1-3].

Le cause più rare di deficit dell’ormone della crescita devono pertanto essere sospettate, indagate e diagnosticate per poter permettere ai pazienti affetti di beneficiare opportunamente della terapia ormonale sostitutiva nel deficit dell’ormone della crescita, anche da cause rare.

Chiloiro S, Giampietro A, Bianchi A, Pontecorvi A, De Marinis L - UOS di Patologia Ipotalamo Ipofisaria, Fondazione Policlinico Gemelli, IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Capoluongo ED - UOC di Medicina Molecolare, Università Federico II, Napoli
Tartaglione T - UOC di Radiodiagnostica, Istituto Dermatopatico dell’Immacolata, IRCCS, Roma
Angelini F - Laboratorio di biologia vascolare e genetica. Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Arena V - UOC di Anatomia Patologica, Fondazione Policlinico Gemelli, IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Bibliografia

  1. Melmed S. Idiopathic adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(6):2187-97.
  2. Giampietro A, Milardi D, Bianchi A, et al. The effect of treatment with growth hormone on fertility outcome in eugonadal women with growth hormone deficiency: report of four cases and review of the literature. Fertil Steril 2009;91(3):930.e7-11.
  3. van Bunderen CC, van Nieuwpoort IC, Arwert LI, et al. Does growth hormone replacement therapy reduce mortality in adults with growth hormone deficiency? Data from the Dutch National Registry of Growth Hormone Treatment in adults. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(10):3151-9.
  4. Stochholm K, Gravholt CH, Laursen T, et al. Mortality and GH deficiency: a nationwide study. Eur J Endocrinol 2007;157(1):9-18.
  5. Popovic V, Aimaretti G, Casanueva FF, Ghigo E. Hypopituitarism following traumatic brain injury. Growth Horm IGF Res 2005;15(3):177-84.
  6. Caturegli P, Lupi I, Landek-Salgado M, et al. Pituitary autoimmunity: 30 years later. Autoimmun Rev 2008;7(8):631-7.
  7. Delvecchio M, De Bellis A, De Mattia D, et al. Growth hormone deficiency and antipituitary antibodies in a patient with common variable immunodeficiency. J Endocrinol Invest 2009;32(8):637-40.
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  9. Chiloiro S, Giampietro A, Bianchi A, et al. Diagnosis of endocrine disease: Primary empty sella: a comprehensive review. Eur J Endocrinol 2017;177(6):R275-R285.
  10. Chiloiro S, Capoluongo ED, Tartaglione T, et al. The Changing Clinical Spectrum of Hypophysitis. Trends Endocrinol Metab 2019;30(9):590-602.
  11. Chiloiro S, Tartaglione T, Angelini F, et al. An Overview of Diagnosis of Primary Autoimmune Hypophysitis in a Prospective Single-Center Experience. Neuroendocrinology 2017;104(3):280-90.
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