Come ottimizzare la gestione dei giovani in terapia con GH nell’età di transizione

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Come ottimizzare la gestione dei giovani in terapia con GH nell’età di transizione

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La Società Americana di Medicina dell’adolescente ha definito la transizione come “un passaggio programmato e finalizzato di adolescenti e giovani adulti affetti da problemi fisici e medici di natura cronica da un sistema di cure centrato sul bambino a uno orientato sull’adulto”.

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L’adolescenza (dal lat. adolescentia dal verbo adolesco: crescere) è quel periodo dell’età evolutiva caratterizzato dalla transizione dallo stato infantile a quello adulto dell’individuo. È un periodo caratterizzato da radicali cambiamenti fisici, psichici e sociali, in altri termini è il periodo compreso tra la fine dell’accrescimento staturale e il raggiungimento di uno sviluppo somatico completo tipico dell’età adulta. Si tratta di soggetti definiti come post-adolescenti o giovani adulti, la durata è variabile fra 5-10 anni e se ne definisce arbitrariamente il termine intorno all’età di 25 anni.

In Italia, la transizione nella maggior parte dei casi viene gestita dai singoli specialisti particolarmente attenti alle problematiche che la riguardano, ma manca una cultura specifica allargata agli amministratori, mancano i luoghi stessi della transizione; in questo panorama globale il più delle volte la transizione diventa una realtà largamente disattesa se non addirittura omessa.

Recenti studi hanno cercato di individuare le difficoltà e le mancanze nella gestione di questo passaggio specialistico dal pediatra al medico dell’adulto, che è spesso decretato più dal raggiungimento di una età cronologica che da effettivi indicatori di maturità o indipendenza.

Tra le carenze segnalate emerge anche la mancanza di comunicazione tra pediatri e internisti/specialisti dell’adulto, unitamente alle rispettive differenze nella gestione e nel trattamento della patologia cronica.

Il deficit di GH (GHD) durante il periodo di transizione presenta aspetti peculiari:

  1. Problematiche generali relative all’età di transizione
  2. Definizione del deficit di GH dopo il completamento della crescita staturale
  3. Retesting

Problematiche relative all’età di transizione in sé

L’età compresa fra i 13-15 anni e i 20-25 anni costituisce una età di passaggio molto complessa sul piano assistenziale. È una complessità che non coinvolge soltanto alcune aree d’interesse specialistico ma che anzi ha la prerogativa di coinvolgere tutte le figure assistenziali che gravitano intorno al paziente. Per comprendere meglio le problematiche che possono insorgere deve essere tenuto presente che questo passaggio è parte di una più ampia transizione dal bambino dipendente all’adulto indipendente e che, in tale fase, i pazienti vanno incontro a una profonda modificazione, non solo clinica, ma anche culturale e sociale.

Gli ostacoli che rendono difficile la transizione possono manifestarsi a vari livelli:

  • Molte resistenze possono provenire dallo stesso adolescente o giovane adulto. È comune esperienza che l’adolescente sano tenda spesso a sfuggire ai controlli sanitari; se invece è affetto da malattia cronica egli può temere di lasciare una struttura familiare, un Centro magari frequentato fin dai primi anni di vita per una struttura sconosciuta in cui può non avere un figura di riferimento fissa.
  • A volte lo stesso team pediatrico potrebbe essere riluttante a trasferire un paziente con cui negli anni si sono venuti creando legami affettivi sempre più profondi. Tale atteggiamento può essere rafforzato da una non completa conoscenza e/o fiducia delle Strutture e delle équipe internistiche che possono non essere ritenute sufficientemente esperte soprattutto per determinate malattie.

Consapevoli dell’importanza della fase di transizione le principali Società scientifiche endocrinologiche (AACE, Endocrine Society, ESPE, GH Research Society) hanno emanato diverse linee guida per meglio definire le problematiche connesse a tale periodo. Anche la nota AIFA 39, riguardante la prescrizione dell’ormone della crescita, prende in considerazione l’età di transizione definito come il periodo compreso fra il raggiungimento della statura definitiva e il compimento del 25° anno di età.

Indicazioni della Nota AIFA 39 per la gestione endocrinologica del periodo di transizione

Retesting

La rivalutazione del paziente con GHD alla fine della crescita staturale, va eseguita in tutti i pazienti, tranne quelli con:

  • deficit di GH causato da mutazione genetica documentata
  • panipopituitarismo congenito o acquisito organico.

L’intervallo tra l’interruzione della terapia e la rivalutazione diagnostica non deve essere inferiore a un mese. E la positività è data da:

  • risposta di GH <6 μg/l dopo ipoglicemia insulinica (ITT);

oppure

  • risposta di GH <19 μg/l dopo test farmacologico con GHRH + arginina.

Per quanto riguarda il dosaggio dell’IGF-1 convenzionalmente si considera patologico un valore inferiore a -2 SDS rispetto ai parametri di normalità per l’età, tuttavia nello studio sopra citato risulta che, durante il periodo di transizione, un cut-off accettabile per l’IGF-1 può essere considerato 160 µ/l pari a -1,3 SDS. Con questo valore si identificano l’87% dei pazienti con GHD grave e circa il 50% dei pazienti con deficit multipli ipofisari.

Per quanto concerne il tipo di stimolo per GH da utilizzare nel retesting, il più attendibile sembra il test di tolleranza insulinica (ITT), che richiede però un attento monitoraggio dell’ipoglicemia indotta dal carico insulinico. L’ITT è controindicato in soggetti con disordini del SNC trattati con anticonvulsivanti ed è pericoloso per i pazienti con patologie coronariche.

Nella pratica clinica viene quindi preferito il test combinato con GHRH e arginina. Questo test “potenziato” stimola pero sia l’ipotalamo che l’ipofisi e può dare quindi falsi negativi in alcuni pazienti con deficit di GH congenito o acquisito con problemi ipotalamici. Per questo motivo, se il test GHRH-arginina fornisce una risposta normale in un paziente con alterazioni ipotalamo-ipofisarie o se è presente una discordanza tra risposta al test e valore di IGF-1, si dovrebbe eseguire anche un test ITT.

Un parametro importante per definire un deficit di GH durante la fase di transizione è il valore di cut-off da utilizzare. Per l’ITT, il valore per l’adulto (<3 ng/ml) sembra troppo restrittivo, vista la maggior risposta ai test di stimolo per il GH a cui ancora si assiste nella tarda pubertà.

I seguenti livelli di cut-off sono stati convalidati per il test GHRH + arginina tenendo conto del BMI del paziente:

  • BMI <29,9 kg/m2Picco di GH < 9 µg/l
  • BMI >30 kg/m2 Picco di GH < 4 µg/l

Vantaggi e limiti del trattamento con GH durante il periodo di transizione

La persistenza di un deficit di GH nell’età adulta comporta una serie di conseguenze metaboliche che, a lungo termine, possono influenzare, anche profondamente, lo stato di salute.

Proprio l’osservazione che alcuni adulti con deficit di GH a esordio infantile presentavano alterazioni organiche e metaboliche migliorabili dopo il trattamento con GH ha indotto gli endocrinologi pediatri a rivalutare con attenzione la sospensione della terapia con GH nei pazienti dopo il raggiungimento dell’altezza finale.

La prosecuzione del trattamento con GH nei pazienti in cui il GHD è stato confermato al termine della crescita sembra normalizzare o migliorare le alterazioni metaboliche, mentre risulta più difficilmente valutabile l’effetto sulla qualità di vita e di benessere psicologico.

Tuttavia non tutti i deficit di GH diagnosticati durante l’infanzia richiedono la prosecuzione della terapia in età adulta; nel 70-80% dei pazienti il GHD non viene infatti confermato alla fine dell’accrescimento risultando quindi in un deficit parziale o transitorio.

Obiettivi terapeutici della terapia con GH nel periodo di transizione

È noto che il normale sviluppo della massa muscolare e il raggiungimento del picco di massa ossea durante la fase di transizione sono GH-dipendenti.

Studi controllati fino a 2 anni hanno mostrato le conseguenze negative dell’interruzione della terapia con GH durante la fase di transizione e, di contro, i benefici del trattamento continuativo sul raggiungimento del picco di massa ossea, sullo sviluppo somatico completo, sul completamento della maturazione puberale, sul miglioramento della distribuzione del tessuto adiposo, sul miglioramento della massa muscolare e sulla riduzione del rischio cardiometabolico.

Alcune alterazioni metaboliche secondarie alla ridotta secrezione di GH si presentano solo a distanza di tempo dall’interruzione del trattamento e dipendono dalla gravità del deficit di GH. Ad esempio, dopo circa 2 anni non sono ancora riscontrabili modificazioni cardiovascolari, ma già si assiste a un deterioramento del profilo lipidico, a un aumento della massa grassa a discapito della massa magra e a una riduzione del contenuto minerale osseo.

Un’interruzione della terapia proprio nella fase in cui si verifica il picco di massa ossea potrebbe comportare gravi conseguenze in età adulta; ciò suggerisce che, nei pazienti in cui viene riscontrata una bassa densità minerale ossea al raggiungimento della statura finale, il trattamento debba essere sospeso per il minor tempo possibile e proseguito fino alla normalizzazione di questo parametro.

Obiettivi terapeutici in età di transizione

  • Raggiungimento picco di massa ossea
  • Completamento della maturazione puberale
  • Raggiungimento di uno sviluppo somatico completo
  • Miglioramento del rapporto massa magra-massa grassa
  • Miglioramento della massa muscolare
  • Riduzione dei rischi metabolici
  • Riduzione dei rischi cardiovascolari

Conseguenze della persistenza del deficit di GH in età adulta

  1. Aumento del grasso sottocutaneo e viscerale con modificazioni della circonferenza addominale e aumento del rapporto vita/fianchi
  2. Riduzione della concentrazione di IGF-1
  3. Anomalie del profilo lipidico, con aumento del colesterolo LDL e dei trigliceridi, diminuzione del colesterolo HDL
  4. Riduzione della densità minerale ossea
  5. Alterazioni della struttura e dell’attività cardiaca con aumento del rischio di mortalità precoce per patologie cardiovascolari (incrementato anche dalle alterazioni del profilo lipidico e della composizione corporea)
  6. Riduzione della sensibilità insulinica
  7. Riduzione della massa muscolare con riduzione delle performance fisiche
  8. Riduzione del benessere psicologico e della qualità di vita

Dosaggio di GH appropriato dopo il completamento della crescita staturale: dosi e modalità di ripresa del trattamento

Il periodo di transizione è un momento importante anche per modificare il dosaggio del GH in base alla fisiologica diminuzione dei livelli di GH e di IGF-1 dopo il completamento dello sviluppo puberale . La dose sostitutiva pediatrica (25-50 μg/kg/die) e degli adulti (100-300 μg/die), nel periodo di transizione non è corretta.

La posologia iniziale dovrebbe essere di 12 µg/kg/die nel maschio, 16 µg/kg/die nelle femmine (per il ruolo di parziale GH-resistenza svolto dagli estrogeni).

Il riferimento al peso corporeo è comunque teorico e non univoco in età adolescenziale, diversamente da quanto avviene in età pediatrica.

Variazioni posologiche andranno apportate con cautela e non prima di 3-6 mesi dalla ripresa della terapia. Il trattamento deve essere modificato in base alla risposta clinica e ai livelli sierici di IGF-1, che dovrebbero essere mantenuti tra 0 e +1 DS per età e sesso.

Una risposta clinica ottimale, anche in presenza di livelli subottimali di IGF-1, non richiede però l’incremento del dosaggio.

Monitoraggio della terapia

Il monitoraggio della terapia deve essere effettuato secondo i seguenti parametri:

  • Ogni 6 mesi: emoglobina glicosilata, Insulina, Indice Homa, IGF-1, glicemia a digiuno
  • Ogni anno: peso, statura, BMI, rapporto vita-fianchi, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, profilo lipidico, qualità della vita
  • Ogni 2-5 anni: ecocardiografia, LMD (forza muscolare), composizione corporea.

Sicurezza della terapia

La sicurezza del trattamento con GH è stata finora sufficientemente indagata sia in età pediatrica (database del KIGS relativo a 20 anni di trattamento) sia nell’adulto (dati KIMS fino a 10 anni di terapia). È bene monitorare l’IGF-1, indice biologico plasmatico dell’attività del GH; i valori di IGF-1 devono essere mantenuti fra 0 e + 1 DS dei valori di riferimento per età e sesso.

 Come migliorare la transizione dell’adolescente dal Servizio Pediatrico a quello dell’Adulto

  • Informazione precoce: Quando un bambino inzia a essere seguito da un Centro Pediatrico deve subito essere informato che a una certa età (e dare l’età indicativa) dovrà lasciare il Centro per continuare a essere seguito da un Centro dell’Adulto che collabora in modo stretto con le figure sanitarie che lo stanno seguendo
  • Collaborazione – Presenza di un accordo di Transizione fra il Centro Pediatrico e quello dell’Adulto: Presenza di una buona comunicazione e comunione di intenti e processi decisionali fra il Centro Pediatrico e quello dell’Adulto
  • Programma educazionale : Presa in carico educazionale continua del paziente e i genitori da parte di un’equipe medica/psicologica/infermieristica
  • Training adeguato: Una buona conoscenza dell’età adolescenziale di transizione sia da parte dei Pediatri che dei Medici dell’Adulto coinvolti nel processo della Transizione delle Malattie croniche.

Bibliografia di riferimento

  • Clayton PE, Cneo RC, Juul A, et al. Consensus Statement on the management of the GH-treated adolescent in the transition to adult care. Eur J Endocrinol 2005;152:165-70.
  • Cook DM, Rose SR. A review of guidelines for use of growth hormone in pediatric and transition patients. Pituitry 2012;15:301-10.
  • Cornel G, Di Somma C, Prodam F, et al. Cut-off limits of the GH response to GHRH plus arginine tsts and IGF1 levels for the diagnosis of GH deficiency in late adolescents and young adults. Eur J Endocrinol 2007;157;701-8.
  • Kennedy A, Sawyer S. Transition from pediatric to adult service are we getting it right? Curr Opin Pediatr. 2008;20(4):403-9.
  • Maghnie M, Aimaretti G, Bellone S, et al. Diagnosis of GH deficiency in the transition period: accuracy of Insulin tolerance test and insulin-like growth factor-1measurement. Eur J Endocrinol. 2005;152(4):589-96.
  • Rutishauser C, Akrè C, Suris Joan-Carles. Transition from pediatric to adult health care : expectations of adolescents with chronic disorders and their parents. Eur J Pediatr 2011;170:865-71.
  • Volta C, Luppino T, Street ME, et al. Transition from pediatric to adult care of children with chronic endocrine diseases: A survey on the current modalities in Italy. J Endocrinol Invest 2013;26:157-62.

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