Ormone della crescita e malattia renale cronica

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Ormone della crescita e malattia renale cronica

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L’ormone della crescita umano (GH) è prodotto e secreto dalle cellule somatotrofe del pituitario anteriore. Come indica il nome, il GH è essenziale per la crescita somatica postnatale nei mammiferi. Oltre alla crescita, il GH influenza il metabolismo di grassi, proteine e carboidrati. La secrezione di GH dall’ipofisi avviene episodicamente ed è prevalentemente sotto il controllo di due fattori ipotalamici: l’ormone di rilascio del GH (GHRH), che stimola la secrezione di GH, e la somatostatina, che inibisce la secrezione di GH. La secrezione di GH è anche influenzata, direttamente o indirettamente, da altri fattori endocrini come il fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), la neuropeptide Y e l’isotocina che inibiscono la secrezione di GH e la tiroxina, la grelina, il klotho e i glucocorticoidi che la stimolano. Inoltre, la secrezione di GH è inibita dall’iperglicemia e stimolata da sonno, stress, esercizio, ipoglicemia e aminoacidi. È interessante notare che la secrezione extra-ipofisaria (autocrina) di GH, ad esempio nelle cellule mammarie, è stata riportata per svolgere un ruolo in malattie come il cancro al seno.

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I reni svolgono un ruolo indispensabile nella regolazione dell’omeostasi di elettroliti e acqua. In condizioni di salute, i reni assicurano un’urina essenzialmente priva di proteine attraverso il processo di ultrafiltrazione. Sebbene il fegato sia considerato un obiettivo primario dell’azione del GH, i reni sono anche un obiettivo diretto dell’azione del GH. Il mediatore intracellulare chiave dell’azione del GH, STAT5, è presente nel rene in maggiore abbondanza che nel fegato. La sensibilità dei reni all’azione del GH è superiore a quella del tessuto adiposo, del cuore e del muscolo scheletrico. Diversi componenti dell’asse GH/IGF-1 sono espressi nel rene con una distribuzione spaziale definita in vari segmenti del nefrone.

Nel rene, l’espressione del GHR è in gradiente decrescente dalla corteccia esterna al midollo interno. L’espressione di GHR è più abbondante nel tubulo prossimale che nel resto del tubulo. L’espressione di GHR è dimostrata nei podociti, nelle cellule mesangiali, nel tubulo diritto prossimale e nell’arto ascendente spesso. GH contribuisce all’emodinamica intrarenale, alla vasodilatazione arteriolare glomerulare con segnalazione GH vitale per la ritenzione di sodio e acqua. L’eccesso di GH porta all’ipertensione e all’ipertrofia renale, mentre la carenza di GH compromette la funzione renale.

In generale, il GH promuove la gluconeogenesi e la glicogenolisi nel rene durante i periodi di fame prolungata; i reni contengono il 50% del glucosio endogeno nello stato post-assorbente. L’espressione di IGF-1 è localizzata anche nel glomerulo, nel tubulo diritto prossimale, nell’arto ascendente spesso e nel dotto collettore. Va notato che la distribuzione spaziale di GHR e IGF-1 nel rene si sovrappone, suggerendo la possibilità di un asse GH/IGF-1 locale operativo nel rene. GH e IGF-1 sono fondamentali per la crescita compensatoria del rene dopo una nefrectomia unilaterale. Queste molteplici linee di evidenza sostengono le azioni essenziali dell’asse GH/IGF-1 nel rene.

Azione dell’ormone della crescita in cellule specifiche del glomerulo

I podociti e le cellule mesangiali sono due tipi di cellule predominanti del glomerulo ed entrambe le cellule esprimono il GHR. La sclerosi del mesangio come risultato dell’accumulo di matrice extracellulare (ECM) è un cambiamento istologico comune che si osserva in diverse malattie glomerulari. Le cellule mesangiali esprimono GHR e GH induce iNOS, collagene di tipo I e IV. Il GH induce collagene dalle cellule mesangiali e può contribuire alla sclerosi e all’ispessimento del glioblastoma multiforme, mentre l’ossido nitrico in eccesso può contribuire all’iperfiltrazione, tutte manifestazioni precoci della nefropatia diabetica. A causa dell’importanza dei podociti nella filtrazione glomerulare, il ruolo del GH nei podociti ha attirato maggiore attenzione. I podociti esprimono GHR e l’esposizione al GH ha portato all’attivazione delle vie di segnalazione canoniche dipendenti dal GH, compresa la cascata JAK-STAT.

Il GH induce specie reattive dell’ossigeno (ROS) nei podociti e l’aumento delle ROS è implicato nella podocitopatia. I ROS sono anche implicati nell’estinzione delle cellule epiteliali tubulari renali.

L’ormone della crescita promuove la glomerulosclerosi

La nefropatia diabetica è caratterizzata dall’accumulo di vari componenti della ECM nella GBM, nel mesangio e nel tubulointerstizio. Le cellule endoteliali glomerulari e i podociti dettano principalmente la composizione della GBM. In uno studio recente, si è dimostrato che nei podociti il GH induce anche TGF-beta, una molecola prosclerotica che stimola la deposizione di ECM e la fibrosi.

Variazioni di GH, IGF e IGFBP durante l’insufficienza renale cronica

L’insufficienza renale cronica (CRF) è associata a diverse alterazioni dell’asse GH/IGF/IGFBP, tra cui nei bambini un maggiore rilascio pulsatile di GH e una ridotta velocità di eliminazione metabolica del GH, con conseguente aumento delle concentrazioni circolanti di GH. Questo dovrebbe portare ad alte concentrazioni di IGF-1, ma nell’uremia la sintesi di IGF-1 nel fegato è ridotta, il che porta a concentrazioni normali di IGF-1 circolante. Tuttavia, la biodisponibilità di IGF-1 è probabilmente ridotta nell’insufficienza renale a causa dell’aumento dei livelli plasmatici di IGFBP-1, -2, -4 e -6. Nella CRF, ci sono maggiori quantità di frammenti di IGFBP-3 a basso peso molecolare, che hanno una ridotta affinità per IGF-1 e che si accumulano a causa della ridotta clearance renale.

I livelli di IGF-1 libero, tuttavia, sono correlati positivamente con la funzionalità renale. Pertanto, gli alti livelli di IGFBP-1 e IGFBP-2 probabilmente contribuiscono alla resistenza alle proprietà metaboliche e di promozione della crescita di GH e IGF-1 nell’insufficienza renale.

C’è una certa evidenza per la resistenza GH e IGF mediata dai recettori nella CRF. Nella CRF c’è evidenza di una ridotta concentrazione di recettori del GH nelle placche di crescita tibiali e nel fegato e un difetto nella segnalazione dell’IGF nel muscolo. Tuttavia, il peso dell’evidenza favorisce un coinvolgimento chiave dell’IGFBP nella resistenza al GH e all’IGF che può verificarsi nell’insufficienza renale. Quindi, l’insufficienza renale non è correlata a uno stato di carenza di GH o IGF-1, ma a uno stato in cui la regolazione e la biodisponibilità dei componenti del sistema GH/IGF sono alterate.

La terapia con GH e il suo impatto sui livelli sierici di IGF/IGFBP

Se la crescita longitudinale è stimolata dall’IGF-1 circolante e inibita dalle IGFBP circolanti, la terapia con GH, una strategia efficace di promozione della crescita nella CRF, dovrebbe modificare il profilo sierico di IGF-1 e IGFBP. Dosi sovrafisiologiche di GH inducono un aumento rapido e persistente di IGF-1 nel siero e, in misura minore, di IGF-2 in bambini con CRF.

Durante il trattamento con GH, i livelli di IGF-1 e IGF-2 correlano positivamente con l’aumento della crescita longitudinale, suggerendo un ruolo degli IGF nella crescita di recupero indotta dal GH. Allo stesso modo, i livelli di IGF-1 “libero” o facilmente accessibile aumentano durante la terapia con GH.

La terapia con GH abbassa i livelli sierici della proteina legante inibitoria IGFBP-1 di circa il 50% in associazione con l’aumento dei livelli sierici di insulina, suggerendo che l’insulina media l’inibizione di GH dei livelli di IGFBP-1. I livelli di IGFBP-2 e -6 non sono influenzati dalla terapia con GH; i livelli di IGFBP-4 non cambiano dopo tre mesi di GH, ma aumentano leggermente dopo 12 mesi di terapia.

In sintesi, il GH esercita il suo effetto stimolatorio sulla crescita longitudinale non normalizzando l’aumento dei livelli sierici di IGFBP inibitori, ma aumentando i livelli sierici di IGF. Parte dell’IGF indotto dal GH è legato in nuovi complessi ternari sierici, ma la maggior parte dell’IGF stimolato circola nelle frazioni sieriche da 35 kDa legate a IGFBPs in eccesso precedentemente insaturate. Questo aumento indotto dal GH dei livelli di IGF rispetto alle IGFBP nelle frazioni da 35 kDa del siero CRF porta presumibilmente a un aumento degli IGF nei fluidi extravascolari, da dove gli IGF circolanti hanno accesso ai loro tessuti bersaglio (la placca di crescita), per interagire con il recettore IGF di tipo 1 per la stimolazione della crescita longitudinale.

Conclusioni

Sebbene l’asse GH/IGF-1 sia necessario per la funzione biologica del rene, sta diventando evidente che gli effetti diretti di elevati livelli di GH sulle cellule glomerulari sono implicati nella patogenesi della nefropatia diabetica e della CKD. Gli effetti deleteri del GH sul rene sono prevalentemente mediati dall’azione diretta del GH e sono ampiamente indipendenti dall’IGF-1. Infatti, l’IGF-1 protegge le cellule epiteliali renali durante le lesioni. I podociti glomerulari e le cellule mesangiali sono i principali tipi di cellule renali con azioni del GH su queste cellule direttamente rilevanti per i cambiamenti renali precoci nella nefropatia diabetica come l’ipertrofia dei podociti, l’espansione mesangiale, l’ispessimento della GBM, la perdita di permeabilità glomerulare e la proteinuria. I regimi terapeutici per abrogare l’azione del GH sui podociti e sulle cellule mesangiali potrebbero offrire protezione contro la progressione dei cambiamenti renali nella nefropatia diabetica.

Bibliografia di riferimento

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