Le basse stature idiopatiche e sindromiche: novità

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Le basse stature idiopatiche e sindromiche: novità

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La crescita è il risultato dell’interazione di fattori genetici, nutrizionali, ormonali e ambientali. Una crescita fisiologica è definita da un’altezza sul 50° percentile o comunque in linea con il target genetico, con una regolare velocità di crescita e con una maturazione scheletrica corrispondente all’età cronologica. La statura definitiva è condizionata dall’età di inizio dello sviluppo puberale e dalla statura dei genitori [1].

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È possibile parlare di “bassa statura” nel caso di una altezza che sia almeno due deviazioni standard (DS) al di sotto dell’altezza media per i soggetti dello stesso sesso de età cronologica nella popolazione di riferimento [1].

Nella cura dei bambini è importante una misurazione periodica della loro crescita: infatti, un ritmo di crescita normale è indice di buona salute, mentre un rallentamento nella velocità di crescita può essere causato dalla presenza di patologie, specialmente croniche, incluse cause endocrinologiche.

Durante l’infanzia i bambini crescono a velocità relativamente costante, con un rallentamento a partire dall’età scolare; in seguito, la pubertà costituisce il momento di maggiore crescita staturale. La velocità di crescita staturale fisiologica (cioè, compresa tra il decimo e il novantesimo percentile) è la seguente:

  • dai 2 ai 4 anni: 5,5-9 cm/anno;
  • dai 4 ai 6 anni: 5-8,5 cm/anno;
  • dai 6 anni alla pubertà: 4-6 cm/anno per i maschi; 4,5-6,5 cm/anno per le femmine;
  • durante la pubertà si verifica il cosiddetto spurt puberale, una crescita di 8-14 cm/anno dovuta all’effetto degli ormoni sessuali e dell’ormone della crescita (growth hormone, GH), in seguito al quale si raggiunge l’altezza definitiva. La pubertà avviene prima nelle femmine, tra gli 8 e i 10 anni, mentre nei maschi inizia circa due anni più tardi, tra i 10 e i 12 anni [1].

Il pediatra di famiglia effettua il controllo della crescita del bambino nel corso di visite programmate a età filtro, dette anche “bilanci di salute”. Il bilancio di salute è il momento ideale per effettuare una visita completa e valutare la crescita del bambino. Queste visite filtro vengono effettuate con tempistiche standard.

Nel caso in cui durante un controllo venisse rilevata una crescita inferiore al terzo percentile o al target dei genitori, oppure un rallentamento della crescita o, nei casi più preoccupanti, un arresto della crescita, devono essere intraprese delle indagini più approfondite. Nel caso di necessità in seguito alle prime valutazioni, il pediatra può ritenere opportuno indirizzare il paziente verso un centro specializzato in auxologia per effettuare ulteriori approfondimenti tramite pediatri endocrinologi.

Dopo un’accurata anamnesi ed esame obiettivo, i primi parametri che vanno valutati oltre ad altezza e peso sono:

  • la velocità di crescita: come illustrato precedentemente, è fondamentale avere delle misurazioni regolari nel corso del tempo per ricostruire la storia della crescita del bambino;
  • l’altezza target: l’altezza è determinata in gran parte dalla genetica, pertanto è possibile effettuare una stima dell’altezza definitiva del bambino partendo dalla media delle altezze dei genitori, alla quale vanno aggiunti o sottratti 8,5 cm a seconda che si tratti di un bambino o di una bambina. Durante una valutazione approfondita, se possibile l’altezza dei genitori dovrebbe essere preferenzialmente misurata, anziché riportata verbalmente;
  • l’altezza proiettata: viene determinata grazie alle curve di crescita nei bambini al di sopra dei due anni, per i quali quindi si hanno abbastanza misurazioni per determinare la curva lungo la quale sta proseguendo la crescita del bambino. Seguendo la curva fino alla maturità – cioè intorno ai vent’anni – si può stimare la statura definitiva: se questa è entro gli 8,5 cm (2 DS) dall’altezza target, l’altezza è nel range atteso per la famiglia. Nel caso di bassa statura assoluta, ma con altezza proiettata nel range familiare, si parla di bassa statura familiare, una variante della crescita normale.

Nel caso di riscontro di dati patologici, si procede a effettuare ulteriori approfondimenti, tra cui:

  • Esami ematochimici: valutanti non solo gli aspetti endocrinologici, ma anche aspetti di funzionalità generale e stato nutrizionale.
  • Studio dell’età ossea: viene eseguito tramite una radiografia della mano sinistra. Studiando il grado di maturazione delle ossa in questa regione è possibile eseguire una stima dello stadio di crescita ossea. Inoltre, questo esame può fornire informazioni essenziali per inquadrare alcune cause specifiche di bassa statura.
  • Test da stimolazione ormonale: per valutare la secrezione di GH ed escludere un suo eventuale deficit.
  • Risonanza magnetica dell’encefalo: per escludere la presenza di cause organiche patologiche.
  • Eventuali esami genetici.

L’obiettivo di queste valutazioni è identificare, tra i bambini di bassa statura, quelli con cause patologiche sottostanti. Viene valutata, inoltre, anche la gravità della bassa statura e la probabile traiettoria di crescita per facilitare le decisioni sull’intervento, se appropriato.

La bassa statura idiopatica (idiopathic short stature, ISS) viene definita come un’altezza inferiore a 2 deviazioni standard rispetto alla media per età e sesso – definizione di bassa statura vista in precedenza – in assenza di qualsiasi diagnosi di natura endocrina, metabolica o di altro tipo. La bassa statura idiopatica è quindi una diagnosi di esclusione in seguito alle valutazioni elencate in precedenza. Pertanto, allo stato di conoscenza attuale la ISS è considerata come una variante della crescita normale, visto che tutte le possibili cause patologiche sono state escluse. In particolare, i bambini con diagnosi di ISS non hanno un deficit di GH: infatti i test da stimolazione ormonale sono nella norma [2].

I bambini con ISS possono presentare una storia familiare di bassa statura e avere una statura al di sotto del normale ma all’interno dell’intervallo target dei genitori (ISS familiare) o al di sotto dell’intervallo target familiare (ISS non familiare). Possono anche essere presenti una maturazione scheletrica ritardata e un inizio ritardato dello sviluppo puberale [3].

L’altezza è un tratto poligenico influenzato da diversi geni. Nell’ultimo decennio, il miglioramento delle tecniche diagnostiche ha portato alla scoperta di mutazioni causali nei geni coinvolti nella funzione dell’asse GH/IGF-1 e nella fisiologia della placca di crescita. Tuttavia, molti casi di ISS rimangono ancora “idiopatici”. In futuro, l’identificazione più frequente delle cause sottostanti consentirà una migliore stratificazione e faciliterà una gestione su misura [3].

La terapia con rhGH è stata proposta e approvata in alcuni Paesi per il trattamento di bambini con ISS, ma l’estrema eterogeneità della popolazione ISS influisce inevitabilmente sulla risposta al trattamento con rhGH [3].

In Italia sono state create Commissioni regionali per l’approvazione della terapia con rhGH nei bambini con ISS. I criteri di selezione si basano su dati auxologici, lo sviluppo puberale, e l’esclusione di altre cause di bassa statura e i pazienti vengono rivalutati nel tempo per verificare l’efficacia della terapia.

Tra le principali cause genetiche riconosciute di bassa statura sindromica si individuano:

  • Varianti del gene SHOX: responsabili dell’1-4% degli individui che sarebbero altrimenti classificati come “bassa statura idiopatica”. Le varianti del gene SHOX (short stature homeobox), situato sul cromosoma X, causano una sindrome la cui manifestazione primaria è la bassa statura, che tende a essere più grave nelle ragazze. Questi pazienti tipicamente presentano anormalità scheletriche per cui si differenziano dai bambini con bassa statura idiopatica. È noto che il trattamento con rhGH nei bambini con deficit del gene SHOX aumenta la velocità in altezza e l’altezza degli adulti. È tuttavia difficile valutare una previsione della risposta alla terapia [4].
  • Sindrome di Turner (TS): una delle anomalie cromosomiche più comuni. La sindrome di Turner è una malattia del cromosoma sessuale causata dalla perdita parziale o totale di un cromosoma X. Questa sindrome è importante da considerare nelle ragazze con bassa statura, e in particolare con difficoltà di crescita, perché la bassa statura può essere la caratteristica di presentazione della sindrome; altre anomalie fisiche sono espresse in modo variabile. Se non trattata, l’altezza definitiva nella sindrome di Turner è di circa 20 cm inferiore a quella della popolazione femminile generale. La terapia con rhGH ottimizza la crescita [5].
  • Sindrome di Noonan (NS): è una sindrome prevalentemente autosomica dominante relativamente comune, associata a bassa statura, malattie cardiache congenite e aumentato rischio tumorale. Possibili meccanismi di bassa statura nella NS includono: deficit dell’ormone della crescita, disfunzione neurosecretoria e resistenza al GH. Di conseguenza, la terapia con rhGH è stata approvata per i pazienti con NS negli ultimi anni e numerosi studi hanno riportato un’accelerazione della velocità di crescita e un miglioramento della statura definitiva. Permangono preoccupazioni sul possibile sviluppo di neoplasie, che richiede un monitoraggio continuo dei pazienti con NS che ricevono la terapia con GH [6].
  • Sindrome di Prader-Willi (PWS): è la forma sindromica più comune di obesità. La bassa statura è comune in questa sindrome, ma potrebbe non svilupparsi fino alla tarda infanzia, quando nel bambino non si presenta lo spurt crescita puberale. Sono stati dimostrati nella maggior parte dei bambini con PWS difetti sia quantitativi sia qualitativi dell’asse GH/IGF-1 che rivelano un deficit di GH. Il trattamento con l’ormone della crescita in questi pazienti aumenta la crescita lineare e migliora la composizione corporea [7].

In Italia la prescrizione di ormone della crescita ricombinante (somatotropina – rhGH) a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) è regolamentata dalla Nota AIFA 39. Questa nota approva il trattamento con rhGH nelle sindromi genetiche sopra discusse, in particolare:

  • Deficit staturale in soggetti con alterata funzione del gene SHOX, dimostrata geneticamente;
  • Deficit staturale in pazienti con sindrome di Turner dimostrata citogeneticamente; 
  • Soggetti affetti dalla sindrome di Noonan, dimostrata geneticamente, con statura ≤-2,5 DS;
  • Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, dimostrata geneticamente, con normale funzionalità respiratoria e non affetti da: obesità severa (definita con BMI >95° centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante poligrafia o polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva [8].

Altri autori: Chiara Irene Ferri – Ospedale San Raffaele Milano, Università Vita Salute 

Bibliografia

  1. Richmond EJ, Rogol AD. Diagnostic approach to children and adolescents with short stature – UpToDate. 2022
  2. Richmond EJ, Rogol AD. Growth hormone treatment for idiopathic short stature – UpToDate. 2022
  3. Inzaghi E, Reiter E, Cianfarani S. The Challenge of Defining and Investigating the Causes of Idiopathic Short Stature and Finding an Effective Therapy. Horm Res Paediatr 2019;92(2):71-83.
  4. Richmond EJ, Rogol AD. Causes of short stature. Horm Res Paediatr 2020;
  5. Backeljauw P. Management of Turner syndrome in children and adolescents. UpToDate. 2019:
  6. Seo GH, Yoo HW. Growth hormone therapy in patients with Noonan syndrome. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2018 Dec;23(4):176-81.
  7. Grugni G, Marzullo P. Diagnosis and treatment of GH deficiency in Prader-Willi syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2016 Dec;30(6):785-94.
  8. Agenzia Italiana del Farmaco. Nota 39.https://www.aifa.gov.it/nota-39.
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