Insulina e ovulazione

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Insulina e ovulazione

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Il fenomeno dell’ovulazione è un evento regolato da una serie di complesse interazioni tra ipotalamo, ipofisi e ovaie, il cosiddetto asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Tuttavia la riproduzione è un processo che richiede energia, e appare importante la relazione tra il successo riproduttivo e il bilancio energetico. La molecola che regola tutto il funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio è un ormone, chiamato gonadotropin releasing hormone (GnRH), una piccola proteina di 10 aminoacidi prodotta dall’ipotalamo e avente come organo bersaglio l’ipofisi. Ci sono due modalità per la sua secrezione, una tonica pulsatile presente nel corso del ciclo, e una preovulatoria, che determina il picco di LH di metà ciclo, necessario per indurre l’ovulazione. Entrambe queste modalità di secrezione sono influenzate dall’insulina e sia la ipo- che l’iperinsulinemia portano adun disturbo nella secrezione di questo ormone [1]. L’azione dell’insulina è stata dimostrata sia a livello ipotalamico sia a livello ipofisario, in quanto un eccesso di insulina modifica la secrezione di GnRH, ma anche agisce direttamente sull’ipofisi [2]. Esistono recettori per l’insulina nei neuroni ipotalamici, soprattutto intorno all’area deputata alla produzione di GnRH, e l’importanza dell’effetto dell’insulina sulla fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio è dimostrata dal fatto che i topi geneticamente modificati per essere privi di questi recettori presentano un ipogonadismo ipogonadotropo, cioè non producono gli ormoni necessari per stimolare le gonadi [3]. L’origine dell’insulina che agisce sull’ipotalamo è duplice in quanto, oltre al passaggio dell’insulina pancreatica attraverso la barriera emato-encefalica, è stata trovata nei neuroni di varie specie e anche umani la presenza di mRNA della preproinsulina [4,5], precursore dell’insulina. I neuroni che producono GnRH però sono privi di recettori per l’insulina, per cui è postulato che l’effetto sia mediato attraverso altri neuroni, come i neuroni della Kisspeptina [6,7]. I neuroni che producono Kisspeptina giocano un ruolo fondamentale nella regolazione della secrezione di GnRH, sia quella pulsatile sia quella del picco [8,9].

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L’insulina fa parte di un complesso network di fattori di crescita, in cui i principali sono l’insulina stessa e gli insulin growth factors 1 e 2 (IGF-1 e IGF-2). Gli insulin growth factors sono polipeptidi piccoli, a singola catena, simili strutturalmente alla proinsulina [10]. Gli IGF prodotti localmente sono principalmente coinvolti in attività autocrine/paracrine, cioè limitate all’organo in cui sono prodotte, mentre l’IGF-1 prodotto dal fegato media attività endocrine di concerto con l’insulina [11]. La biodisponibilità di questi fattori è mediata da una famiglia di sei proteine leganti (IGFBPs), che o li sequestrano o agiscono come regolatori della loro dismissione, allungandone l’emivita. [12]. Gli IGFse l’insulina esercitano i loro effetti attivando dei recettori transmembrana, che agiscono mediante diverse vie di trasmissione, associate con la proliferazione, la differenziazione, il metabolismo e la sopravvivenza delle cellule [13].

Per quanto riguarda l’effetto di questo sistema sulle cellule della granulosa, ci sono numerose evidenze che insulina e IGF regolano la follicologenesi e quindi la fertilità. In vitro questi fattori mediano l’attività di FSH nell’attivare l’espressione degli enzimi della steroidogenesi e della produzione di estrogeni [14]. In vivo, Zhou ha dimostrato che l’inibizione della attività dei recettori per IGF-1 previene le funzioni delle cellule della granulosa indotte da FSH, come la steroidogenesi e la produzione di estradiolo [15].

L’insulina e gli IGF sono pertanto fattori fondamentali per il corretto funzionamento sia centrale sia periferico dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Dal punto di vista clinico la patologia di maggiore interesse connessa con il metabolismo dell’insulina è la PCO (sindrome dell’ovaio policistico). In questa patologia occorre introdurre il concetto di resistenza periferica all’insulina, definita come la necessità di un ammontare superiore di insulina perché possa esercitare il suo effetto metabolico. L’obesità addominale contribuisce all’insulino-resistenza (IR), e in particolare la riduzione della adiponectina circolante da essa determinata svolge un ruolo nella patogenesi della resistenza all’insulina [16]. La prevalenza della IR nelle pazienti con policistosi varia a seconda del metodo di diagnosi dal 44 al 70%, con una maggiore diffusione nelle policistosiche sovrappeso o obese [17]. I test diagnostici utilizzati sono:

  • Insulina a digiuno >20 µU/ml
  • HOMA (glicemia a digiuno x insulinemia a digiuno/405) >3,8
  • Insulina 2 h dopo carico con 75 g di glucosio > 55 µU/ml

L’insulina si lega al suo recettore, che è strutturalmente simile al recettore per IGF-1 e stimola l’uptake di glucosio aumentando la migrazione del trasportatore di glucosio GLUT4 dalle vescicole intracellulari alla superficie della cellula. Nelle donne con PCO esistono meno subunità beta del recettore per l’insulina, con il risultato che per avere lo stesso effetto sul trasporto del glucosio è necessaria più insulina [18]. Nelle pazienti PCO che non sono diabetiche ma hanno resistenza all’insulina, il rapporto tra proinsulina e insulina è aumentato, cosa che indica una disfunzione delle cellule beta del pancreas [19]. Questa condizione ha anche una importante componente ereditaria o costituzionale, influenzata dalla gravidanza. Infatti le figlie di donne con IR, sin dall’età dell’infanzia, presentano una resistenza all’insulina agli stimoli con glucosio e presentano maggiori livelli di insulina basale, di LH e di androgeni rispetto ai controlli [20]. Nella patogenesi della resistenza all’insulina rivestono un ruolo importante anche gli androgeni. L’esposizione agli androgeni materni durante la gravidanza e una predisposizione geneticamente determinata all’iperandrogenismo influenzano lo sviluppo dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, con un’ipersecrezione di LH, che a sua volta favorisce lo sviluppo del grasso addominale con conseguente resistenza all’insulina [21].

Valori sovrafisiologici di insulina determinano nelle donne con PCO un’alterazione della produzione di estrogeni e progesterone, con una aumentata steroidogenesi, una sregolata differenziazione delle cellule della granulosa e arresto della crescita follicolare [22].

L’insulina circolante è in stretta correlazione con il peso e la conseguente resistenza periferica al suo effetto. È noto che le donne obese hanno meno possibilità delle donne normopeso di avere gravidanze anche in fecondazione assistita, in quanto si producono meno ovociti e di peggiore qualità, che presentano un aumento di aneuploidie con spindle meiotici disorganizzati e cromosomi non perfettamente allineati, alterazioni sia nella distribuzione sia nella morfologia dei mitocondri, affetti da stress metabolico (bassi livelli di citrato) e un reticolo endoplasmico malfunzionante [23,24].

Nelle donne con PCO, l’insulina incrementa sia direttamente sia indirettamente la produzione ovarica di androgeni. Infatti l’insulina agisce mediante recettori presenti sulle cellule della granulosa determinando un aumento dell’effetto LH. Inoltre agisce a livello intraovarico mediante il legame IGF1-recettore, con lo stesso risultato, e ha un effetto indiretto mediato dalla produzione centrale di LH che appare aumentata per l’alterazione della pulsatilità di GnRH. Infine l’eccesso di insulina a livello epatico determina una riduzione della produzione di proteina legante gli androgeni (SHBG), la proteina che sequestra gli androgeni nel circolo e ne impedisce l’effetto [25,26].

La resistenza periferica all’insulina determina quindi un aumento degli androgeni intraovarici. I follicoli in crescita, dallo stadio secondario producono androgeni, che amplificano i propri effetti aumentando l’espressione e l’attività dei propri recettori. Gli androgeni inducono inoltre l’espressione di FSHR, supportando la crescita e maturazione follicolare indotta da FSH. Tuttavia, il follicolo è protetto contro una selezione prematura da parte di FSH da un effetto negativo di AMH (ormone antimulleriano), che inibisce l’espressione di aromatasi indotta da FSH prevenendo la conversione di androgeni in estrogeni. Lebbe e Woodruff [27] hanno ipotizzato che gli androgeni stimolino direttamente la secrezione di AMH, per mantenere un milieu intrafollicolare predominante androgenico. L’ipotesi di Dewailly [28] suggerisce invece che gli androgeni stimolano la secrezione di AMH non direttamente ma attraverso l’innalzamento dell’espressione di AMH stimolata da FSH. In ogni caso, nelle pazienti con PCO gli androgeni aumentano la resistenza all’insulina, la IR aumenta la concentrazione di androgeni, I quali a loro volta agiscono tramite l’antimulleriano sulla ridotta conversione in estrogeni degli androgeni stessi, portando a un circolo vizioso che riduce la capacità dell’ovaio di fare maturare I follicoli.

La terapia della resistenza all’insulina

Le modifiche allo stile di vita, con la perdita di peso, rappresentano la prima linea di trattamento nelle pazienti sovrappeso o obese con resistenza all’insulina. Non esiste una dieta precisa per la riduzione della resistenza all’insulina, ma la riduzione dei carboidrati determina sicuramente un miglioramento della risposta delle cellule beta del pancreas e della sensibilità all’insulina [29]. Anche l’attività fisica svolge un ruolo importante, e la combinazione di dieta e attività fisica danno i migliori risultati [30].

I farmaci utilizzabili sono i farmaci sensibilizzanti all’insulina. Il più efficace e studiato è la metformina, una biguanide che agisce su diversi tessuti, tra cui l’ovaio. L’utilizzo a lungo termine in un’ampia porzione di donne PCO riduce la IR e i livelli di androgeni circolanti, aumenta la regolarità dei cicli e aumenta la quota di ovulazioni spontanee [31]. Nonostante la diffidenza di lunga durata nei confronti dell’uso di questo farmaco anche in gravidanza, la metformina è utile anche nel primo trimestre in quanto riduce l’abortività senza esercitare effetti teratogeni [32].

L’inositolo, essendo un secondo messaggero che produce un effetto insulino-simile sugli enzimi metabolici, rappresenta un agente insulino-sensibilizzante in grado anche di ripristinare ovulazioni spontanee e aumentare le gravidanze [33].

Recentemente si stanno proponendo gli analoghi del peptide simil-glucagone (GLP 1), detti incretine, come la liraglutide, che da sola o in combinazione con la metformina ha un effetto importante sulla perdita di peso e quindi anche sulla resistenza all’insulina [34]. Una metanalisi recente ha mostrato come l’uso delle incretine determini un significativo miglioramento dei paramenti metabolici, riduzione di peso e aumentata sensibilità all’insulina, una diminuizione degli androgeni e aumento di SHBG, il miglioramento della regolarità mestruale e una aumentata fertilità con miglioramento dell’ovulazione e delle gravidanze [35].

Bibliografia

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