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Infertilità ed endocrinologia: dalla vitamina D alla tiroide

Parere degli esperti |time pubblicato il
Infertilità ed endocrinologia: dalla vitamina D alla tiroide

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Per infertilità si intende il fallimento di una coppia nell’ottenere un concepimento dopo un anno (per donne con età 35 anni) di rapporti sessuali liberi e non protetti [1].

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Si stima che circa il 10-15% delle coppie presentino difficoltà a ottenere una gravidanza, in termini sia d’infertilità primaria sia d’infertilità secondaria (ovvero dopo aver già concepito).

Secondo le stime della WHO (World Health Organization) nel 37% delle coppie infertili la causa sembrerebbe risiedere in un fattore femminile: in circa il 25% dei casi infatti si riscontra un’alterazione dell’ovulazione[2]. L’ovulazione rappresenta il momento culminante del ciclo ovarico. L’insieme delle modificazioni ovariche-endometriali e la complessa oscillazione degli ormoni femminili nel corso del ciclo mestruale sono regolati da un sofisticato sistema di feedback tra ipotalamo-ipofisi-ovaio, in cui la finissima regolazione nel pattern di secrezione ormonale è responsabile della ciclicità dell’intero processo.

Diversi sono i fattori che interagiscono con l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, primi tra tutti gli altri i sistemi di feedback che regolano le principali funzioni biologiche ed endocrine del nostro organismo.

Si può quindi intuire come spesso i disordini di natura endocrinologica siano associati a infertilità, i principali dei quali includono [3,4]:

  • Disfunzione ipotalamica o ipofisaria, ossia l’alterazione della secrezione pulsatile del GnRH (fattore di rilascio delle gonadotropine) da parte dell’ipotalamo o della secrezione di LH (ormone luteinizzante) e FSH (ormone follicolo-stimolante) da parte dell’ipofisi con conseguente alterata maturazione follicolare, anovulazione e amenorrea. I quadri patologici più frequentemente associati a una disfunzione ipotalamica sono di natura funzionale, mentre le cause più comuni di amenorrea ipofisaria sono rappresentate dagli adenomi ipofisari funzionali, in primis i prolattinomi (per effetto inibitorio della prolattina sulla secrezione di FSH e LH).
  • Patologie ovariche, in cui l’anovulazione cronica è da attribuirsi a un’alterazione intrinseca della maturazione follicolare; prima per frequenza tra queste endocrinopatie è la PCOS (sindrome dell’ovaio policistico) contraddistinta dalla triade clinico-laboratoristica di irregolarità mestruale-iperandrogenismo-aspetto ecografico di ovaio micropolicistico; più rara è invece la POF (premature ovarian failure), caratterizzata da amenorrea, ridotti livelli di estrogeni e aumento delle gonadotropine in donne con età
  • Disordini tiroidei, ovvero ipertiroidismo o ipotiroidismo, sia nelle varianti clinicamente manifeste, sia nelle forme subcliniche, spesso nel contesto di un quadro di autoimmunità. Il pattern ovulatorio è infatti fortemente influenzato dalla funzionalità tiroidea data la stretta relazione tra questi sistemi ormonali: in particolare l’ipotiroidismo si associa a ridotta secrezione delle gonadotropine, ad alterata sintesi di progesterone per insufficienza del corpo luteo, ad alterata metabolizzazione periferica degli estrogeni; in presenza di ipertiroidismo, invece, si riscontra un’aumentata secrezione delle gonadotropine, aumentata conversione periferica di androgeni in estrogeni e alterata metabolizzazione periferica degli estrogeni. Inoltre la gravidanza rappresenta un momento critico in cui incrementa il fabbisogno di ormoni tiroidei: infatti l’iperestrogenismo indotto dalla gravidanza stessa determina un incremento della TBG (tiroxine-binding-globuline) riducendo la disponibilità periferica di fT4 (ormone tiroideo); l’aumentata clearance renale che caratterizza tutto il corso della gravidanza riduce la disponibilità di iodio necessario per la genesi dell’ormone tiroideo; in aggiunta, l’incremento dei livelli sierici di hCG nel primo trimestre determina un aumento del TSH oltre il range di normalità (cut off di 2,5 mUI/l). Pertanto, spesso la gravidanza predispone alla slatentizzazione di disfunzioni tiroidee e la conseguente insorgenza di ipotiroidismo gestazionale che spesso rende necessaria la supplementazione ormonale con L-tiroxina durante il periodo gravidico.
  • Patologie surrenali, in cui l’alterazione dei livelli ormonali di aldosterone, cortisolo e androgeni interagisce negativamente sulla funzionalità ovarica; le principali alterazioni surrenali includono quadri di origine genetica (iperplasia surrenale congenita sia nella variante classica con virilizzazione e perdita di sali sia nella variante non classica) e quadri di autoimmunità (sindrome di Addison, ovvero insufficienza surrenale primaria).
  • Deficit di vitamina D, il cui impatto negativo sulla fertilità femminile e maschile è ancora oggetto di studio e sembrerebbe da attribuirsi all’attivazione del VDR (Vitamin-D Receptor) nucleare e quindi alle modificazioni epigenetiche che interferiscono con l’espressione di alcune proteine fondamentali per la maturazione dei gameti e per la funzionalità della placenta. A dimostrazione del ruolo cardine di questa vitamina come modulatore ormonale diverse patologie ginecologiche associate a un quadro di ridotta fertilità (endometriosi, PCOS, leiomiomi uterini ecc.) sono caratterizzate da alterati livelli di vitamina D o dei suoi precursori/effettori metabolici. In aggiunta, sembrerebbe che la normalizzazione dei livelli di questa vitamina durante la gravidanza sia determinante nel ridurre il tasso di outcome materno-fetali avversi (pre-eclampsia materna, mortalità neonatale, basso peso alla nascita, atopia infantile, alterazioni nell’allattamento ecc.) [5].
  • Diabete, sia nella variante autoimmune insulino-dipendente (DMT1, diabete di tipo 1) sia in quello acquisito insulino-resistente (DMT2, diabete di tipo 2). Il deficit di insulina e l’iperglicemia sono infatti associati a ipogonadismo e iperandrogenismo, con effetti diretti sulla funzionalità ovarica e sul potenziale riproduttivo della donna. In aggiunta, il DMT1 si associa spesso a un quadro di autoimmunità sistemica e soprattutto tiroidea, mentre il DMT2 e l’insulino-resistenza possono rientrare nel complesso quadro sindromico che caratterizza la PCOS [6,7]. Inoltre, così come per i distiroidismi, la gravidanza predispone allo scompenso glicemico fino a quadri conclamati di diabete gestazionale nei quali trova indicazione un trattamento dietetico e/o farmacologico.

L’approccio clinico iniziale in presenza di una donna con infertilità, quindi, dovrebbe essere mirato a escludere tutti i principali disordini endocrini associati a infertilità. In primo luogo, bisognerebbe raccogliere un’anamnesi dettagliata per escludere le cause principali di irregolarità mestruale (stress, alterazioni repentine di peso corporeo, disturbi alimentari e diete estreme, esercizio fisico intenso), nonché le manifestazioni cliniche suggestive di un disordine primario ipotalamico-ipofisario. Quindi bisognerebbe indagare la presenza di un quadro clinico associato a carenza estrogenica, iperandrogenismo, distiroidismo o carenza di vitamina D [4].

Il medico specialista di medicina della riproduzione richiederà le opportune indagini di laboratorio e strumentali necessarie all’inquadramento del caso clinico, avvalendosi di eventuale consulenza specialistica endocrinologica di supporto.

A livello terapeutico ciascun disordine endocrinologico sarà trattato in modo adeguato così da ripristinare il sottile equilibrio che sancisce la corretta funzionalità dell’assetto ormonale e metabolico necessario ai fini procreativi, con l’obiettivo di ottimizzare le possibilità della coppia di ottenere un concepimento sia naturale sia assistito.

Sonia Faulisi, Noemi Salmeri - Centro Scienze della Natalità, Ospedale San Raffaele, Milano

Bibliografia

  1. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definition of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2008;90(5S):S60.
  2. Evers JHL. Female subfertility. Lancet 2002;360:151-9.
  3. Vasconcellos Weiss R, Clapauch R. Female infertility of endocrine origin. Arq Bras Endocrinol Metab 2014;58-62.
  4. Unuan De, Tournaye H, Velkeniers B, Poppe K. Endocrine disorders & female infertility. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011;25(6):861-73.
  5. Lorenzen M, Boisen IM, Jensen MB, et al. Reproductive endocrinology of vitamin D. Mol Cell Endocrinol 2017;45:103-12.
  6.  Codner E, Merino PM, Tena-Sempere M. Female reproduction and type 1 diabetes: from mechanism to clinical findings. Hum Reprod Update 2012;18:568-85.
  7. The Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2012;27(1):14-24.