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Il deficit dell'ormone della crescita nel paziente trattato per malattia oncoematologica in età  pediatrica

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Il deficit dell'ormone della crescita nel paziente trattato per malattia oncoematologica in età  pediatrica

La percentuale di bambini e adolescenti che sopravvivono a patologie neoplastiche è costantemente in aumento. Si tratta per lo più di leucemie, linfomi e tumori a carico del sistema nervoso centrale. Si stima che attualmente un adulto ogni 650 tra i 20 e i 40 anni abbia una storia di guarigione da un tumore in età  pediatrica e si prevede che nel giro di pochi anni questo numero possa salire ad 1 ogni 450.

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Il drammatico miglioramento della sopravvivenza a queste patologie che si è registrato nel mondo Occidentale nel corso degli ultimi 30 anni è da imputarsi alla maggior efficacia dei protocolli terapeutici che si avvalgono di una complessa associazione di chirurgia, polichemioterapia e radioterapia. La sopravvivenza a 5 anni è passata infatti dal 25% dei bambini nei quali veniva fatta diagnosi di tumore negli anni '60 al 75 % negli anni '90 e per alcune forme, come la leucemia linfatica acuta o il linfoma di Hodgkin, questa percentuale supera il 90%.

Sfortunatamente, queste strategie aggressive comportano un pesante onere in termini di complicanze, come dimostrano diversi studi che hanno considerato la patologia, il tipo di trattamento (chemioterapia o radioterapia locale, spinale o totale definita in inglese Total Body Irradiation o TBI) e l'età  del paziente al momento della diagnosi e ne hanno valutato gli esiti a distanza. Una complicanza cronica risulta presente nel 62,3% dei casi. Di questi, nel 27,5% si tratta di una condizione di grave compromissione dello stato di salute e della qualità  di vita e nel 40% dei casi si tratta complicanze a carico del sistema endocrino delle quali le più frequenti sono: il difetto di crescita, danni a ovaio, testicolo o tiroide.

La figura del pediatra endocrinologo risulta in quest'ambito una delle professionalità  indispensabili nel gruppo di specialisti che segue questi bambini. Il fine è quello di garantire il riconoscimento precoce e il trattamento tempestivo del problema endocrinologico e allo stesso tempo di individuare protocolli che, a parità  di efficacia terapeutica, risultino meno dannosi a breve e a lungo termine per il soggetto.

Il difetto di crescita

La radioterapia al cranio è stata da tempo riconosciuta come causa di alterazioni della funzione di ipotalamo e ipofisi ed in particolare delle cellule somatotrope, cioè quelle deputate alla sintesi di ormone della crescita (Growth Hormone o GH), che risultano le più sensibili al danno indotto dalla radioterapia. La secrezione di GH può essere compromessa anche con dosi basse, con conseguente difetto di crescita della statura del piccolo paziente. Una irradiazione della regione dove sono localizzati ipotalamo e ipofisi con dosi superiori determina un difetto della produzione di ormone follicolo stimolante (FSH), luneinizzante (LH), adrenocorticotropo (ACTH) e tireotropo (TSH). I meccanismi sottesi a tale danno da raggi non sono ad oggi completamente noti. Tra le ipotesi più accreditate sembrano esservi un danno a livello vascolare e/o un danno diretto a carico dei neuroni dell'ipotalamo.

Gli effetti della radioterapia al cranio sono influenzati dall'età  in cui viene effettuata (più giovane è il bambino nel momento del trattamento maggiore è la compromissione della statura finale) e alla dose radiante (maggiore è la dose più precoce sarà  la comparsa del deficit). Studi dimostrano che in bambini di età  <8anni il deficit di GH secondario a radioterapia può portare al raggiungimento di una statura adulta gravemente ridotta (altezza <3° percentile, ovvero al di sotto del minimo staturale prevedibile nell'ambito dell'intervallo di normalità ). In questi soggetti il trattamento sostitutivo consente, anche in caso di irradiazione spinale, un miglioramento della statura definitiva, che può raggiungere anche il bersaglio familiare (statura attesa sulla base delle altezze dei genitori).

Terapia con GH

Oggi non è messa in discussione la necessità  di somministrare GH esogeno nel bambino sottoposto a trattamento radiante del cranio ad alte dosi per pregressa terapia tumorale. Non ci sono linee guida univoche in merito al momento in cui sia più opportuno iniziare la terapia sostitutiva; si raccomanda un approccio prudente consigliando l'inizio del trattamento con GH non prima di un anno dal termine della terapia antitumorale, o secondo altri l'attesa dovrebbe essere di almeno 2 anni considerando che la maggior frequenza di recidive si verifica appunto nei primi due anni dopo la sospensione del trattamento. Questa attesa eviterebbe pertanto, in particolare da parte dei familiari, una erronea attribuzione di responsabilità  alla terapia con GH della eventuale recidiva tumorale.

Se è indiscussa la necessità  di un trattamento con GH in caso di irradiazione del cranio ad alta dose non altrettanto chiara è invece l'indicazione ad un trattamento nei soggetti sottoposti a terapia radiante del cranio a basse dosi quale quella che si utilizza per la profilassi nella leucemia linfatica acuta (fino a qualche anno fa utilizzata a tappeto per la mancanza di farmaci capaci di raggiungere il Sistema Nervoso Centrale, ed ora riservata alle forme ad alto rischio nelle quali la sola chemioterapia non sarebbe sufficiente) o come la TBI del regime preparatorio al trapianto di midollo. La crescita di statura di questi pazienti si caratterizza di regola con una prima fase di rallentamento, che coincide con il periodo della terapia, seguita da una seconda fase, a partire dalla sospensione della terapia, durante la quale si verifica un'accelerazione della crescita che può consentire anche un completo recupero della statura con il raggiungimento dei valori attesi in assenza di trattamento anti-tumorale. Questa osservazione aveva indotto a ritenere inverosimile un difetto di crescita in questi pazienti e comunque buona la prognosi staturale a distanza. In realtà  le osservazioni relative alle stature finali raggiunte hanno indotto a rivedere in parte queste iniziali ottimistiche previsioni.