GH nel paziente con deperimento, cachessia e AIDS

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GH nel paziente con deperimento, cachessia e AIDS

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Il deperimento associato all’HIV può essere definito come la perdita non intenzionale di peso corporeo e di massa corporea magra (LBM) in pazienti infettati dall’HIV. La definizione del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) di deperimento associato all’HIV è >10% di perdita involontaria di peso a causa di diarrea cronica (2 litri al giorno per >30 giorni) o debolezza cronica e febbre documentata per >30 giorni (intermittente o costante) in assenza di una condizione corrente diversa dall’infezione da HIV che potrebbe spiegare questi risultati.

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La sindrome da deperimento da HIV è stata riconosciuta ufficialmente come malattia che definisce l’AIDS per la prima volta nel 1987. Alcuni studi iniziali hanno indicato questa malattia come deperimento da AIDS, ma questi studi sono stati generalmente condotti prima dell’introduzione della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), quando il deperimento era tra le condizioni che più frequentemente definiscono l’AIDS.

Dall’introduzione della HAART, i pazienti trattati rimangono sieropositivi per molto tempo prima dell’insorgenza dell’AIDS; tuttavia, l’astenia può verificarsi prima della progressione verso l’AIDS e può essere una comorbilità significativa nel paziente HIV-positivo prima dell’AIDS.

Il deperimento associato all’HIV è stato descritto come una forma di cachessia. La cachessia è uno stato di cattiva salute generale e di malnutrizione caratterizzato da un’eccessiva perdita di peso e da un’accelerata perdita di muscolo scheletrico nel contesto di una risposta infiammatoria cronica; può verificarsi in numerose malattie croniche e maligne, come il cancro, la sepsi, l’insufficienza cardiaca congestizia, malattie infiammatorie intestinali, la malattia polmonare ostruttiva cronica e l’HIV. Tuttavia, non esiste una definizione comunemente accettata di cachessia.

L’eziologia della cachessia associata all’HIV è multifattoriale e la patogenesi sottostante non è chiaramente compresa, tuttavia le evidenze suggeriscono che un ridotto apporto calorico e i fattori metabolici ed endocrini svolgano un ruolo importante nello sviluppo di questa condizione. La perdita di peso può verificarsi in associazione ad alcune infezioni opportunistiche associate all’HIV (per esempio, microsporidia, Cryptosporidium, Giardia lamblia, cytomegalovirus, Mycobacterium avium) e può essere collegata a malassorbimento gastrointestinale.

Sono stati identificati molteplici meccanismi coesistenti di deperimento della cachessia. Un’eccessiva risposta citochinica proinfiammatoria sembra essere un meccanismo comune. Altri meccanismi proposti includono anomalie endocrine come bassi livelli di testosterone e “resistenza” del GH, che sono discussi nelle sezioni seguenti.

Livelli elevati delle citochine proinfiammatorie interleuchina (IL)-I, IL-2, IL-6, interferone-7 (IFN-7) e/o fattore di necrosi tumorale (TNF-alfa, noto anche come cachectin o cachexin) sono stati osservati in pazienti acuti e pazienti con eccessiva perdita di peso, di solito con deperimento della muscolatura, nell’ambito dell’insufficienza cardiaca congestizia, dell’insufficienza renale cronica, della malattia polmonare ostruttiva cronica, del cancro e del deperimento associato all’HIV. Elevati livelli di citochine causano alterazioni nel metabolismo delle proteine muscolari attraverso l’attivazione del sistema dell’ubiquitina e del proteasoma. Questo è un percorso selettivo di degradazione delle proteine responsabile dell’accelerazione della proteolisi in condizioni cataboliche.

L’asse ormone della crescita/Insulin-Like Growth Factor-1

Il deperimento dell’HIV può essere causato da disturbi dell’asse GH/IGF-1. Il mantenimento della massa proteica muscolare implica un equilibrio dinamico tra la sintesi e la degradazione delle proteine. Il metabolismo proteico è sotto il controllo di numerosi sistemi di ormoni e secondi messaggeri, tra cui glucagone, glucocorticoidi, insulina, i fattori di crescita polipeptidici IGF-1 e IGF-2 e il GH. Gli effetti del GH sul muscolo sembrano essere perlopiù mediati dagli IGF, che hanno effetti anabolici come la stimolazione della crescita muscolare e la differenziazione dei mioblasti. Questi polipeptidi hanno anche effetti di spartizione delle proteine; per esempio, l’IGF-1 sopprime la degradazione delle proteine e previene la proteolisi.

Dati preliminari suggeriscono che l’infezione da HIV può causare un’interruzione diretta dell’asse GH/IGF-1. Una proteina envelope dell’HIV-1 (gp120) che è omologa all’ormone di rilascio del GH (GHRH) si lega ai recettori del GHRH nell’ipofisi, sopprimendo potenzialmente il rilascio di GH. L’evidenza da studi in pazienti con infezione da HIV indica che i pazienti con deperimento hanno acquisito un asse GH-IGF che è alterato rispetto al normale stato fisiologico.

Uso clinico di rhGH nella sindrome da deperimento dell’AIDS (AWS)

La presenza di resistenza al GH in pazienti malnutriti affetti da AIDS, in associazione con i possibili effetti anabolici del GH in condizioni cataboliche non-HIV, ha portato alla valutazione degli effetti del GH umano ricombinante (rhGH) in questi pazienti. In un piccolo studio non controllato di rhGH a breve termine (12 settimane) in AIDS con AWS, alte (5,0 mg sc ogni due giorni) ma non basse (2,5 mg ogni due giorni) dosi farmacologiche di rhGH hanno causato un aumento significativo del peso corporeo totale (3,2 +/- 2,4 kg) e della massa magra (3,8 +/-1,9 kg) così come una diminuzione della massa grassa (FM) e una tendenza verso una minore escrezione di azoto urinario, suggestiva di un miglioramento del bilancio di azoto totale del corpo. Tuttavia, l’aumento del peso corporeo è tornato a quello basale entro 6 settimane dall’interruzione del trattamento. Si sono verificati lievi aumenti del glucosio a digiuno. L’uso di GH provoca uno stato di insulino-resistenza nei pazienti non HIV che ricevono rhGH. Un aumento significativo del glucosio a digiuno e dell’emoglobina glicosilata si è verificato nel gruppo trattato, così come le tossicità muscolo-scheletriche associate al GH.

Poiché la maggior parte degli effetti anabolici del GH è mediata tramite IGF-1, e i livelli tendono a essere bassi in AWS, sono stati studiati i potenziali benefici terapeutici dell’IGF-1, da solo o in combinazione con il rhGH. In un piccolo studio con basse o alte dosi di IGF-1, si è verificato un miglioramento significativo ma transitorio della ritenzione di azoto, che indica una risposta anabolica. Il peso corporeo totale è aumentato solo nel gruppo trattato con alte dosi e la FM non è diminuita. In questo studio, una singola dose di GH ha portato a un lieve aumento dei livelli di IGF-1 nei pazienti con AWS rispetto ai controlli non infetti, sostenendo ulteriormente la diagnosi di resistenza GH. In altri studi su pazienti affetti da AIDS con AWS, l’IGF-1 è stato usato in combinazione con dosi farmacologiche più basse di rhGH ma non si sono verificati effetti anabolici.

Conclusioni

Il miglioramento della LBM, in particolare della massa proteica muscolare, è un importante obiettivo del trattamento nei pazienti con deperimento associato all’HIV. In una sperimentazione clinica ben progettata, rhGH 6 mg/die per 12 settimane è stato associato a miglioramenti significativi del peso corporeo e della LBM in pazienti con perdita di peso corporeo >10%; tuttavia, ci sono stati anche aumenti modesti e transitori della glicemia media di -0,6 mmol/l.

C’è ancora molto da imparare sulla terapia con rhGH in pazienti con deperimento associato all’HIV, come la durata ottimale del trattamento, i benefici e i rischi di cicli di trattamento continui o ripetuti, e l’impatto a lungo termine del trattamento sulla morbilità e la sopravvivenza. Nel complesso, il rhGH promette di essere un trattamento efficace per pazienti selezionati, anche se il profilo metabolico e i bisogni clinici del singolo paziente devono essere presi in considerazione nella scelta di qualsiasi trattamento.

Bibliografia di riferimento

  • Falutz J. Growth hormone and HIV infection: contribution to disease manifestations and clinical implications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011;25(3):517-29.
  • Gelato M, McNurlan M, Freedland E. Role of recombinant human growth hormone in HIV-associated wasting and cachexia: pathophysiology and rationale for treatment. Clin Ther 2007;29(11):2269-88.

 

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