Terapia con ormone della crescita in bambini affetti da insufficienza renale cronica

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Terapia con ormone della crescita in bambini affetti da insufficienza renale cronica

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’insufficienza renale cronica (IRC) è definita come una condizione di alterata funzione renale che persiste per più di 3 mesi ed è classificata in 5 stadi di gravità crescente. Il rene è l’organo deputato all’eliminazione di molti prodotti tossici derivanti da numerosi processi metabolici che avvengono all’interno del nostro organismo, nonché alla regolazione del volume e della composizione dei liquidi corporei; quindi a mano a mano che la funzionalità renale peggiora, i reni non sono più in grado di assolvere al loro compito, cioè assicurare una corretta depurazione dell’organismo con conseguente accumulo di prodotti di scarto metabolico quali l’urea. In età pediatrica l’IRC si manifesta con una prevalenza di circa 100 casi per milione di bambini e riconosce:

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  1. forme di natura congenita (circa la metà dei casi) dovute a malformazioni, ipodisplasie (cioè reni piccoli e malfunzionanti), malattie cistiche e nefropatie ereditarie;
  2. forme secondarie (meno frequenti), a insorgenza tardiva, dovute a glomerulonefriti croniche (malattie intrinseche del rene causate da fattori immunologici, infettivi o da altri agenti tossici) o a necrosi corticale (secondaria a infezioni e shock) o a sindrome emolitico-uremica, che nei bambini si manifesta soprattutto dopo gastroenteriti batteriche.

I sintomi, inizialmente subdoli, aumentano con il progredire del danno renale e comprendono febbre, scarso appetito, vomito, stanchezza, pallore cutaneo, gonfiore al volto, alle caviglie e agli arti inferiori e spesso prurito persistente. La bassa statura è una complicanza alquanto frequente nei bambini con funzione renale compromessa, anche dopo trapianto renale: infatti, circa il 40% dei bambini con malattia renale ha un’altezza finale ridotta (al di sotto del terzo percentile) rispetto a quella dei controlli sani con stessa età e sesso. La sua eziopatogenesi è multifattoriale e dipende non solo dalla malattia renale di base, dalla sua gravità e dall’epoca di esordio, ma anche da altri fattori, quali il ritardo di crescita intrauterino, lo stato di prematurità e di basso peso alla nascita, la malnutrizione proteico-calorica, lo stato di acidosi metabolica, l’anemia, le alterazioni elettrolitiche, lo stato uremico, il deficit di vitamina D, l’iperparatiroidismo secondario, nonché da disordini ormonali quali la carenza del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), che è l’effettore periferico dell’ormone della crescita (GH), e il deficit del fattore di rilascio ipotalamico degli ormoni sessuali (GnRH), con conseguente ipogonadismo, riduzione della scatto di crescita puberale e pubertà ritardata.

Il raggiungimento di una crescita normale quindi è uno dei problemi più impegnativi nella gestione di questi bambini e per tale motivo l’insufficienza renale cronica è stata inserita tra le indicazioni della Nota AIFA 39 che regolamenta la terapia con ormone ricombinante della crescita (rGH). Prima di prendere in considerazione la terapia con rGH, al fine di ottimizzarne la risposta, vanno però opportunamente corretti o quanto meno controllati i fattori limitanti la crescita associati alla IRC, precedentemente menzionati (primo fra tutti lo stato nutrizionale e metabolico) ed è per questo che è fondamentale un approccio di tipo multidisciplinare che veda coinvolti principalmente nefrologi, endocrinologi e nutrizionisti pediatrici. Il trattamento con rGH è indicato nei bambini (di età superiore ai 6 mesi) affetti da IRC dallo stadio 3 al 5 o in dialisi che presentino riduzione dell’accrescimento staturale (altezza inferiore al terzo percentile per età e sesso) e ridotta velocità di crescita (inferiore al venticinquesimo percentile). La terapia, che va presa in considerazione solo nei casi in cui la funzione renale sia ridotta di oltre il 50%, va iniziata solo dopo 6-12 mesi di attenta valutazione del deficit accrescitivo senza il bisogno di effettuare i test da stimolo per il GH. Nei bambini sottoposti a trapianto renale la terapia con rGH va iniziata un anno dopo il trapianto, se non si verifica un recupero spontaneo della crescita o nel caso in cui la sospensione o la riduzione dei corticosteroidi non sia fattibile a causa dell’alto rischio immunologico di rigetto d’organo. È noto infatti l’effetto negativo dei cortisonici sulla crescita, secondario a interferenza sull’asse GH/IGF-1, sul metabolismo minerale osseo e cartilagineo.

Lo stato infiammatorio cronico associato alla IRC può portare a una sorta di insensibilità all’ormone della crescita con sviluppo di resistenza, per cui le dosi di rGH che si utilizzano nei bambini con malattie renali croniche sono più alte e solitamente comprese fra 0,045-0,05 mg per kg di peso corporeo al giorno, per via sottocutanea,con aggiustamento periodico della dose in base al peso. Per imitare il ritmo fisiologico della secrezione endogena dell’ormone della crescita, si raccomandano iniezioni serali, variando la sede per evitare danni al tessuto sottocutaneo (lipodistrofia). Va comunque precisato che, trattandosi di una terapia a lungo termine, prima di decidere di iniziare il trattamento vanno opportunamente valutati e discussi i pro e i contro con il paziente e i suoi genitori, così come va fatta una chiara e opportuna formazione circa l’importanza e l’assoluta necessità della continuità terapeutica al fine di ottenere il massimo dell’aderenza che è fondamentale per ottimizzare i risultati in termini di incremento staturale.

Il trattamento ormonale con rGH si è dimostrato efficace nell’aumentare la velocità di crescita, promuovendo un recupero staturale che si mantiene nel tempo e che consente di raggiungere un’altezza finale in linea con il bersaglio genetico (quindi con l’altezza media dei genitori). Diversi studi riportano un aumento assoluto mediano nei pazienti trattati con rGH di 7,4 cm (range 1,4-10,8 cm) nei maschi e 7,0 cm (range 1,3-10,1 cm) nelle femmine. Tale recupero staturale, direttamente dipendente dal bersaglio genitoriale, è inversamente correlato all’età di inizio dell’rGH e della pubertà, nonché all’età di inizio e alla durata della dialisi. L’incremento staturale è, infatti, più attenuato nei pazienti in dialisi rispetto ai bambini con grado minore di compromissione renale ed è per questo che l’intervento precoce è fondamentale, poiché tutti gli interventi terapeutici sono molto più efficaci se vengono avviati prima dell’inizio della dialisi. Ad ogni modo le risposte di crescita individuali differiscono ampiamente e di questo i pazienti e le loro famiglie devono essere opportunamente informati prima di iniziare la terapia. Durante il trattamento i pazienti devono essere sottoposti a controlli periodici (3-6 mesi) al fine di valutare l’efficacia della terapia mediante monitoraggio della statura, della velocità di crescita, dello sviluppo puberale e della maturazione scheletrica (effettuando radiografia della mano e del polso)e allo scopo di rilevare eventuali effetti avversi (solitamente rari), quali cefalea (per un aumento della pressione intracranica, facilmente controllabile riducendo la dose di rGH), ridotta tolleranza al glucosio,progressione dell’osteodistrofia renale e peggioramento dell’iperparatiroidismo secondario. Quest’ultima condizione, che si caratterizza per valori di ormone paratiroideo molto elevati (>500 pg/ml), pare aumenti il rischio di scivolamento dell’epifisi della testa del femore (epifisiolisi) e costituisce motivo per interrompere la terapia con rGH. Per quanto riguarda l’epifisiolisi e la necrosi avascolare della testa del femore non è chiaro se tali complicanze possano essere influenzate dalla terapia con l’ormone della crescita e comunque prima dell’inizio della terapia è utile effettuare un esame radiografico dell’anca. Se la risposta all’rGH non è adeguata (incremento staturale inferiore a 2 cm/anno), una volta esclusi problemi di aderenza alla terapia (omissione di dosi), di inadeguatezza della dose di rGH per kg (dose non adeguata al peso corporeo) e affrontati i fattori nutrizionali e metabolici, bisogna prendere in considerazione l’interruzione del trattamento, essendo inutileaumentare ulteriormente il dosaggio. La cura va continuata fino alla fine della crescita (cioè fino a evidenza radiografica di chiusura della piastra di accrescimento epifisaria) o finché il trattamento mantiene la sua efficacia oppure fino al trapianto renale.

Ad ogni modo si può affermare che il GH promuove la crescita longitudinale consentendo un ottimo recupero staturale nei pazienti con IRC in età sia prepubere sia pubere prima e dopo il trapianto renale; l’incremento staturale aumenta l’autostima e migliora gli aspetti psicologici, funzionali, sociali e quindi, in definitiva, la qualità di vita dei pazienti. Inoltre la terapia con rGH, combinata con le terapie convenzionali, ha un effetto anabolico, cioè aumenta la massa corporea magra, l’energia e la forza muscolare, migliora lo stato nutrizionale, diminuisce l’infiammazione e riduce l’uremia portando a una potenziale riduzione della mortalità di questi pazienti.

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