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Genetica delle basse stature

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Genetica delle basse stature

L'altezza (statura) nella specie umana è influenzata da centinaia di varianti di geni situate in almeno 180 differenti parti dei cromosomi. Ciò rende ragione della complessità  dei fattori che regolano l'altezza e del fatto che la causa di molti casi di altezza inferiore alla norma definita ipostaturalità  non viene individuata.

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In considerazione del costo elevato e dei tempi protratti richiesti dalle indagini genetiche è ovvio che il loro utilizzo dovrà  essere limitato a pazienti accuratamente selezionati e che siano stati prima sottoposti a valutazioni più accessibili e di facile esecuzione. Per diagnosticare una bassa statura si confronta la misura rilevata con valori di riferimento specifici per le diverse popolazioni. Secondo alcuni autori tuttavia è anche importante considerare la statura dei genitori confrontando l'altezza del bambino con un valore definito target (o obiettivo) genetico che consiste nell'altezza che ci si può aspettare sulla base di quella dei genitori. La decisione se attivare o meno un percorso diagnostico per ipostaturalità  prima ancora che dal centro specialistico dovrebbe partire dal pediatra di libera scelta o dal medico di famiglia che possono rilevare se esistano o meno i motivi per indirizzare il bambino o la bambina al centro specialistico.

Se il bambino ha meno di 3 anni sarà  indirizzato ad un centro specialistico solo se il valore della sua altezza o lunghezza nel caso del neonato mostra sensibili differenze rispetto ai valori di riferimento. Per il bambino di età  superiore a tre anni le differenze rispetto ai valori di riferimento possono essere meno ampie e in particolare quando sia presente una condizione di statura ridotta rispetto all'età  della gestazione (durata della gravidanza) o siano documentati problemi psicologici e familiari o ancora se il bambino presenta alterazioni di forma e sviluppo solo di alcune parti del corpo definite dimorfismi. Altri criteri di invio al centro specialistico possono essere differenze evidenti rispetto al target genetico o un persistente rallentamento della velocità  di crescita in altezza. Una volta indirizzato il soggetto al centro specialistico il percorso diagnostico verrà  deciso sulla base della storia clinica (anamnesi) delle misurazioni relative allo sviluppo dell'organismo e della visita (esame obiettivo). Qualora ci sia stato alla nascita un peso più basso di quello che si poteva attendere sulla base della durata della gravidanza (età  gestazionale) si dovrà  pensare alla carenza di un mediatore denominato fattore di crescita insulino-simile (in inglese: Insulin-like Growth Factor IGF del quale si conoscono due varianti: IGF1 e IGF2) o del recettore dell'IGF1 mediante il quale tale fattore esercita la sua azione. Sarà  inoltre importante approfondire gli aspetti relativi all'alimentazione e raccogliere informazioni su malattie ricorrenti nella famiglia. Può essere importante misurare con precisione la statura dei genitori evitando di fare riferimento a dati e informazioni riferiti che possono non essere attendibili. L'esame obiettivo dovrà  essere particolarmente accurato e volto a individuare eventuali dismorfismi che possano essere correlati a Sindromi genetiche ed acquisite che comportano alterazioni della crescita. Inoltre si dovranno misurare: la statura da seduto la lunghezza dell'avambraccio e la circonferenza della testa e calcolare l'indice di massa corporea a partire da peso e altezza. Tutto questo per comprendere se il problema è solo una ridotta statura ma con una struttura proporzionata condizione definita ipostaturalità  armonica o se sono evidenti sproporzioni nello sviluppo delle diverse parti del corpo come nelle forme disarmoniche. Confrontando il rapporto fra statura in posizione seduta ed eretta si verifica la presenza di un disturbo primitivo dell'accrescimento osseo.

Raccogliendo altre misurazioni si possono formulare ulteriori ipotesi diagnostiche da verificare con esami strumentali come ad esempio la radiografia della mano per accertare lo stadio di sviluppo dell'osso (età ossea) o del bacino e del tratto lombare della colonna vertebrale. A questo punto se ancora non si è raggiunto un chiaro orientamento diagnostico avremo certamente bisogno di alcuni accertamenti di laboratorio che ci indirizzino nel nostro percorso. Scopo di tali accertamenti sarà  in particolare quello di valutare la funzionalità  del sistema ormonale costituito da ormone della crescita (Growth Hormone: GH) e IGF e di escludere alterazioni dei cromosomi. Oltre alla misurazione dei livelli basali di GH e IGF si può procedere all'esecuzione di esami da stimolo che possono dare un contributo decisivo all'identificazione della disfunzione all'origine della ridotta statura. Una volta giunti al termine del percorso diagnostico convenzionale c'è un ulteriore livello di approfondimenti che sono di tipo genetico. A tale proposito va ricordato che la maggior parte delle condizioni di ipostaturalità  non sono oggi inquadrabili precisamente da un punto di vista genetico perché non è l'alterazione di un solo gene (eziologia monogenica) che le determina ma quelle di più geni variamente combinate fra loro (eziologia poligenica). Le alterazioni genetiche possono compromettere la secrezione del GH oppure il suo effetto sui tessuti e organi o ancora la sintesi e l'azione dell'IGF1 e 2. Possono poi determinare lo sviluppo di Sindromi più o meno complesse o compromettere la normale crescita dello scheletro. Sono stati individuati almeno 15 differenti geni che regolano lo sviluppo dell'ipofisi e la sintesi del GH. La ricerca mirata di mutazioni o delezioni (perdite di piccoli pezzi di geni) di uno specifico gene sarà  indirizzata dalla tipologia di carenza di GH o da eventuali altre alterazioni associate. Un importante contributo alla diagnosi di difetti genetici può venire dall'incrocio fra i rilievi raccolti misurando il bambino (altezza in posizione seduta o eretta circonferenza della testa lunghezza avambraccio ecc.) e i risultati degli esami di laboratorio.

Ciò conferma che le indagini genetiche devono costituire un ultimo livello di approfondimento precedute da anamnesi esame obiettivo misurazioni accurate dell'individuo e accertamenti radiologici e di laboratorio. Di fronte ad un quadro clinico complesso si può ipotizzare la presenza di una Sindrome genetica con l'eventuale aiuto di un genetista esperto nel campo. Qualora l'analisi di specifici geni o cromosomi dia esito negativo si concorderà  con il genetista l'opportunità  di estendere la valutazione all'intero genoma ma senza dimenticare il bilancio fra costi degli accertamenti e valore diagnostico delle risposte cercate.

Alessandro Salvatoni - Professore Associato di Pediatria, Università  degli Studi dell'Insubria, Varese

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