Genetica della bassa statura idiopatica

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Genetica della bassa statura idiopatica

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La bassa statura idiopatica (ISS) è definita come altezza <-2 SDS rispetto alla statura media per età, sesso e popolazione, quando siano state escluse tutte le cause organiche di ridotta crescita staturale e una condizione di peso e/o lunghezza alla nascita <3° percentile. La velocità di crescita può essere ridotta o normale.

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Oggi molte cause della bassa statura idiopatica sono state scoperte grazie all’analisi approfondita della sequenza di molti geni associati alla crescita ossea e allo studio di correlazione genotipo-fenotipo.

L’altezza è influenzata per il 10-20% anche da fattori ambientali– quindi estrinseci all’individuo – e per l’80% da fattori intrinseci all’individuo, cioè genetici. Nell’ultimo decennio la tecnica del Genome Wide Association Study (GNWS) ha identificato più di 200 varianti geniche cosiddette “comuni” (polimorfismi di singoli nucleotidi, SNP), con un possibile effetto sulla statura finale. Mentre prese singolarmente queste varianti geniche comuni non incidono molto sulla variazione del fenotipo – e quindi sull’altezza finale – nel loro insieme rappresentano circa il 50% del contributo ereditario alla variabilità staturale. D’altra parte, mutazioni in determinati geni “chiave” possono invece modificare in modo sostanziale l’altezza e le proporzioni ossee delineando forme monogeniche di alta e bassa statura.

Considerando la distribuzione Gaussiana della statura, nell’area sottesa alla curva si ritrovano le centinaia di varianti geniche comuni che determinano la variabilità staturale fisiologica, mentre nelle 2 code della curva (3° e 97° percentile) si collocano le varianti rare ad alta penetranza che determinano basse e alte stature definite patologiche e spesso idiopatiche, cioè originate da causa sconosciuta.

Nella crescita staturale sono individuabili due protagonisti principali: l’asse ormone della crescita-fattore di crescita insulinico di tipo 1 (GH-IGF-1), che è il principale sistema di controllo della crescita staturale, e la cartilagine di accrescimento, che è la principale struttura biologica in grado di determinare la cosiddetta crescita lineare.

Alcune basse stature considerate idiopatiche sono state associate a mutazioni di geni dell’asse GH-IGF1, e nella fattispecie a livello dei geni:

  • per il recettore del GH;
  • per la subunità acido-labile ALS del complesso ternario IGF1-ALS-IGFBP3 (IGF-binding protein 3).

Molte basse stature sono risultate associate invece a mutazioni di geni a espressione ossea, quali:

  • SHOX (fattore di trascrizione intracellulare);
  • NPR2 e NCCP (fattori ad azione intercellulare paracrina);
  • FGFR3 (fattore ad azione paracrina ma con meccanismo di aumento della funzione della proteina);
  • ACAN (proteina della matrice extracellulare con alterazione della struttura proteica) [2].

Mutazioni dei geni dell’asse GH-IGF1

Favorendo la riduzione dell’attività recettoriale, le mutazioni a carico del gene per il recettore del GH determinano un’insensibilità all’azione del GH, con conseguente aumento della secrezione dell’ormone e riduzione della concentrazione plasmatica di IGF-1. Questa causa di bassa statura è stata documentata in uno studio del 1999 in bambini con bassa statura severa e con valori di secrezione di GH molto elevati e di IGF-1 molto bassi; l’analisi del gene per il recettore del GH ha evidenziato mutazioni o delezione in omozigosi a livello del medesimo (sindrome di Laron) [3]. Studiando bambini con bassa statura definita idiopatica, è stato evidenziato più recentemente che anche mutazioni in eterozigosi del gene per il recettore del GH possono determinare una riduzione del potenziale genetico di crescita staturale associandosi a fenotipi meno gravi di bassa statura e secrezione di GH non particolarmente elevata [4].

Il complesso ternario costituito da subunità ALS assieme all’IGF-1 e all’IGFBP3 rappresenta la forma plasmatica inattiva dell’IGF-1, di cui ne prolunga l’emivita. L’IGF-1, una volta liberato progressivamente dal complesso ternario, diventa attivo e contribuisce alla crescita lineare dell’osso. Mutazioni in omozigosi del gene della subunità ALS sono state associate a forme piuttosto gravi di bassa statura dovute a resistenza all’azione del GH. I soggetti presentano infatti una statura finale di circa –3 SDS con bassi valori di IGF-1 ed elevati valori plasmatici di GH e IGFBP3 ma, a differenza del quadro di resistenza da deficit del recettore per il GH, i livelli sierici della binding protein del GH (GHBP) risultano normali. Una riduzione del potenziale di crescita staturale, con altezza finale inferiore al target genetico e associata a ritardo puberale, si può osservare anche in presenza di mutazioni in eterozigosi del gene per la subunità ALS.

Mutazioni a carico dei geni a espressione ossea

La crescita ossea lineare è determinata da:

  • proliferazione e ipertrofia dei condrociti;
  • secrezione della matrice extracellulare;
  • vascolarizzazione;
  • rimodellamento osseo.

L’attività dei condrociti è regolata da fattori che agiscono a livello sia locale sia sistemico. I principali fattori locali sono:

  • molecole ad azione intercellulare paracrina;
  • molecole proteiche della matrice extracellulare;
  • molecole ad azione intracellulare.

I principali fattori ad azione sistemica sono:

  • ormoni (GH, IGF-1, FT4, FT3, testosterone, cortisolo);
  • fattori nutrizionali;
  • citochine infiammatorie.

La proteina codificata dal gene SHOX è un fattore di trascrizione intracellulare, localizzato nei plate di crescita ossea, dove regola la differenziazione, la proliferazione e l’apoptosi dei condrociti. Un suo deficit si associa frequentemente alla riduzione del potenziale genetico staturale di un soggetto, più o meno a seconda della gravità della mutazione a carico del gene. Il gene SHOX è localizzato sulla regione pseudoautosomica 1 (PAR1) dei cromosomi sessuali X e Y (Xp22.3-Yp11.3), sfugge all’inattivazione del cromosoma X e presenta una trasmissione ereditaria di tipo pseudoautosomico, vale a dire che l’espressione fenotipica è uguale in entrambi i sessi.

Le mutazioni o delezioni in omozigosi del gene SHOX sono associate a basse stature disarmoniche severe, con gravi deficit nella crescita dei segmenti ossei (displasia mesomelica di Langer). Le mutazioni o delezioni in eterozigosi determinano alterazioni meno accentuate della crescita ossea e della statura che si esprimono in una grande variabilità di fenotipi, dalle forme più severe, come la classica sindrome di Leri Weill, a quelle paucisintomatiche simili alla sindrome di Turner, fino a forme di bassa statura difficilmente inquadrabili come disarmoniche [6,7].

I fattori di crescita dei fibroblasti (FGF) sono fattori paracrini/autocrini della regolazione locale della cartilagine di accrescimento. Attraverso il loro recettore 3 (FGFR3) sono i fattori chiave dell’inibizione della proliferazione dei condrociti: una mutazione che attiva questo recettore è in grado d’inibire pertanto la crescita ossea lineare e può determinare un ampio spettro di nanismo disarmonico variabile da un quadro di ipocondroplasia al nanismo tanatoforo incompatibile con la vita.

Recentemente sono state evidenziate in 2 famiglie mutazioni del gene FGFR3 associate a basse stature severe (<-3 SDS) senza alterazioni scheletriche [9].

Il gene ACAN codifica la più importante proteina della matrice ossea extracellulare, chiamata Aggrecan. Le mutazioni in omozigosi in questo gene determinano una bassa statura con displasia scheletrica severa, mentre mutazioni in eterozigosi si associano a bassa statura con lieve displasia scheletrica o senza alterazioni scheletriche, con fenotipi quindi di bassa statura idiopatica caratterizzati però da importante avanzamento dell’età ossea e arresto precoce della crescita staturale [10]. Per quanto riguarda le mutazioni in eterozigosi del gene ACAN, questesono considerate la seconda causa monogenica più frequente di bassa statura idiopatica dopo quelle del gene SHOX [11].

Il peptide natriuretico C e il suo recettore NPR-B agiscono come fattori paracrini della cartilagine di accrescimento e svolgono un ruolo molto importante nella crescita dei condrociti e quindi dello scheletro. Le mutazioni in omozigosi nel gene del recettore NPR-B (NPR2) comportano la perdita di funzione della proteina e si associano a bassa statura severa con displasia scheletrica. Studi recenti hanno evidenziato che le mutazioni in eterozigosi del gene NPR2 possono associarsi e nel 2-3% dei casi a bassa statura idiopatica con presenza o meno di alterazioni scheletriche minori [12,13]. Recentemente sono state evidenziate, per la prima volta nell’uomo, mutazioni in eterozigosi anche del gene per il peptide natriuretico C (CNP), che risultano associate a bassa statura proporzionata con evidenza solamente di mani piccole [14].

Conclusioni

La bassa statura idiopatica rappresenta un gruppo molto eterogeneo di soggetti in cui affluiscono alterazioni dell’attività di molte proteine codificate da geni diversi.

A latere di fenotipi molto specifici per un deficit genetico, esistono molti quadri fenotipici simili che possono afferire a più geni, in quanto mutazioni meno gravi di uno stesso gene possono dare origine a un fenotipo meno specifico e sovrapponibile a quello di altri geni.

I recenti dati della letteratura indicano che per ampliare la diagnosi genetica delle basse stature idiopatiche è importante studiare contemporaneamente più geni coinvolti nella crescita ossea lineare se non si è in presenza di un fenotipo specifico. Le più recenti tecniche di analisi molecolare, come la Next Generation Sequencing, sono infatti rivolte verso uno screening meno specifico ma più sensibile in quanto può identificare la causa di bassa statura in un maggior numero di pazienti.

Bibliografia

  1. Wehkalampi K. Progressive reduction of relative height in childhood predicts adult stature below target height in boys with constitutional delay of growth and puberty. Horm Res 2007;68 (2):99-104.
  2. Kang MJ. Novel genetic cause of idiopathic short stature. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2017;22(3):153-7.
  3. Jameson L (Ed). Humana Press NJ, 1999:17-3.
  4. Goddard AD, Covello R, Luoh SM, et al. Mutations of the growth hormone receptor in children with idiopathic short stature. The Growth Hormone Insensitivity Study Group. N Engl J Med 1995;333(179):1093-8.
  5. Heath KE, Argente J, Barrios V, et al. Primary acid-labile subunit deficiency due to recessive IGFALS mutations results in postnatal growth deficit associated with low circulating insulin growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3 levels, and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(5):1616-24.
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  7. Binder G, Ranke MB, Martin DD.. Auxology is a valuable instrument for the clinical diagnosis of SHOX haploinsufficiency in school-age children with unexplained short stature. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(10):4891-6.
  8. Rappold G, Blum WF, Shavrikova EP, et al. Genotypes and phenotypes in children with short stature: clinical indicators of SHOX haploinsufficiency. J Med Genet 2007;44(5):306-13.
  9. Kant SG, Cervenkova I, Balek L, et al. A novel variant of FGFR3 causes proportionate short stature. Eur J Endocrinol 2015;172(6):763-70.
  10. Nilsson O, Guo MH, Dunbar N, et al. Short stature, accelerated bone maturation, and early growth cessation due to heterozygous aggrecan mutations. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E1510-E1518.
  11. Müller S, Preische O, Sohrabi HR, et al. Decreased body mass index in the preclinical stage of autosomal dominant Alzheimer’s disease. Sci Rep 2017;7(1):
  12. Amano N, Mukai T, Ito Y, et al. Identification and functional characterization of two novel NPR2 mutations in Japanese patients with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(4): E713-E718.
  13. Wang SR, Jacobsen CM, Carmichael H, et al. Heterozygous mutations in natriuretic peptide receptor-B (NPR2) gene as a cause of short Hum Mutat 2015;36(4):474-81.
  14. Hisado-Oliva A, Ruzafa-Martin A, Sentchordi L, et al. Mutations in C-natriuretic peptide (NPPC): a novel cause of autosomal dominant short stature. Genet Med 2018;20(1):91-7.
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