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Eredità dell’altezza e bassa statura

Parere degli esperti|timepubblicato il
Eredità dell’altezza e bassa statura

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La bassa statura è definita come un'altezza di –2 deviazioni standard (DS) al di sotto della media di una popolazione di riferimento adattata per età e sesso; questo gruppo corrisponde a circa il 2,27% della popolazione.

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Numerosi fattori possono essere responsabili della mancata crescita longitudinale del bambino, portando quindi a una ridotta statura definitiva. Durante la fase fetale, lo sviluppo è principalmente controllato da insulina e fattori di crescita ed è influenzato dalla salute materna, dall'alimentazione e dalla funzione placentare; l'insufficienza di crescita in questa fase comporta la nascita di un bambino piccolo per l'età gestazionale. Durante l'infanzia, invece, diventano sempre più importanti l’effetto ormonale dell’asse ipotalamo-ipofisi sulla sintesi e il rilascio dell'ormone della crescita (GH) e del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1). Durante lo sviluppo puberale la sintesi e il rilascio degli ormoni dello sviluppo sessuale (gonadotropine) da parte dell'ipofisi aumentano non solo la concentrazione di steroidi sessuali ma anche di GH e IGF-1, ricoprendo un ruolo significativo per la crescita durante la pubertà. È altresì ampiamente riconosciuto come l'altezza sia fortemente regolata da fattori genetici che rappresentano una fondamentale “chiave”.

Gli studi degli anni '70 hanno dimostrato che le altezze dei bambini adottati erano più strettamente correlate alle altezze dei loro genitori biologici rispetto a quelle dei loro genitori adottivi, indicando quindi il ruolo dell'eredità genetica nel determinare l'altezza. Gli studi sui gemelli hanno indicato che l'ereditabilità dell'altezza è elevata (>80%). Più di 1000 malattie ereditarie/genetiche hanno un disturbo della crescita come fenotipo importante. Numerosi studi hanno cercato di identificare i meccanismi genetici responsabili della variabilità dell'altezza, coinvolgendo un numero crescente di individui analizzati.

Sono state raccolte numerose informazioni da circa 300.000 individui e in un ampio studio hanno identificato 697 varianti (con frequenza allelica >1%) in oltre 400 regioni del genoma che hanno un'influenza significativa sull'altezza. Ciascuna di queste varianti dovrebbe essere responsabile di circa 1-4 mm di altezza per allele ma, in combinazione, può spiegare circa il 20% dell'ereditarietà in altezza degli adulti.

Più recentemente, gli studi hanno sottolineato che varianti rare (frequenza <1%) possono esercitare un effetto sulla variabilità dell'altezza da 10 a 20 volte maggiore di quella esercitata dalle varianti comuni (circa 2 cm per allele). Poiché la bassa statura è una presentazione clinica comune, è opinione diffusa che essa sia causata da varianti comuni con eredità poligenica. Tuttavia, studi recenti hanno sfidato questo dogma e hanno proposto che molti dei bambini classificati come basse stature idiopatiche (ISS) ovvero basse stature senza causa al momento nota, potrebbero invece presentare un difetto monogenico. Molte di queste varianti comuni e rare sono presenti nei geni associati a iposomia sindromica o nei geni coinvolti nello sviluppo della cartilagine di accrescimento. La bassa statura può essere proporzionata o sproporzionata, grave o lieve e avere origine prenatale e/o postnatale.

L'avvento di tecniche che consentono l'indagine simultanea dell'intero genoma ha rapidamente aumentato il riconoscimento di queste condizioni sia in ambito di ricerca sia in ambito clinico. Una ricerca nel database Online Mendelian Inheritance mostra che oltre il 15% delle condizioni genetiche presenta il disturbo della crescita come un fenotipo importante. Difetti genetici responsabili della bassa statura possono essere presenti a livello cromosomico o nei singoli geni. Le ricerche sulle basi molecolari della crescita si sono concentrate su due tipi principali di studi: 1) studi di associazione genomica estesa che cercano varianti genetiche comuni che hanno un'influenza individuale piccola ma significativa sull'altezza; 2) studi di malattie monogeniche (un solo gene coinvolto) che causano grave bassa statura, frequentemente associata a caratteristiche aggiuntive, in cui varianti genetiche estremamente rare hanno una grande influenza sulla determinazione dell’aspetto del fisico del soggetto (fenotipo). L’informazione genetica di ciascun individuo è rappresentata dalla sequenza di circa 3,2 miliardi di basi azotate (adenina, citosina, guanina e timina) che formano il DNA umano. Il materiale genetico è organizzato in cromosomi e in precise posizioni all’interno della sequenza sono localizzati i geni. Le tecniche di sequenziamento determinano l’ordine delle quattro basi azotate e permettono così di “leggere” il DNA, individuare eventuali alterazioni presenti e confrontarlo con i genomi sequenziati di riferimento. L’analisi molecolare mediante sequenziamento diretto permette lo studio della sequenza nucleotidica di un unico gene candidato, invece le tecnologie di nuova generazione (NGS) sono in grado di analizzare allo stesso momento un pannello di più geni coinvolti nell’accrescimento. Il vantaggio principale di questa metodica è rappresentato dalla capacità di produrre un’enorme quantità di dati a prezzo “economico” e più velocemente. Inoltre, con l'avvento di nuove tecniche per la valutazione delle anomalie cromosomiche (array CGH), è diventato possibile identificare diverse sindromi causate da delezioni o duplicazioni di grandi regioni cromosomiche. L'analisi delle variazioni submicroscopiche del numero di copie identifica la presenza di delezione o duplicazione patogenetica nel 10-16% dei casi di bambini con iposomia associata a quadri malformativi.

Negli ultimi quattro decenni, i ricercatori hanno identificato una serie di geni che, se alterati, sono responsabili della bassa statura associata a diverse altre manifestazioni cliniche. Da un punto di vista didattico, possiamo classificare queste condizioni in tre grandi gruppi:

Difetti dell’asse GH/IGF-1

Ci sono molti fattori di trascrizione che orchestrano l'ontogenesi dell'ipofisi, mantengono lo stato differenziato della ghiandola sviluppata e mediano l'espressione coordinata specifica delle cellule degli ormoni ipofisari. I fattori coinvolti nell'organogenesi ipofisaria, in particolare i fattori ad azione precoce, non sono solo specifici dell'ipofisi, ma sono anche necessari per lo sviluppo di altri organi e strutture. Le lesioni in questi geni possono pertanto anche causare difetti nello sviluppo di strutture craniofacciali o di altro tipo. Al contrario, i fattori che agiscono in seguito nelle specifiche linee ipofisarie sono piuttosto specifici per ciascun tipo di cellula, sebbene ma non necessariamente limitati alla ghiandola ipofisaria.

Dal momento che GH e IGF-1 sono stati inizialmente riconosciuti come i principali regolatori della crescita, le prime ricerche nel campo della genetica della bassa statura si sono concentrate sui possibili difetti nell’asse ipotalamo-ipofisario. Il GH è secreto dall'ipofisi ghiandola e favorisce l'allungamento osseo. La compromissione della crescita può essere causata da mutazioni che colpiscono diversi componenti di questa cascata, dalla sintesi di GH a l'azione di IGF-1. I soggetti interessati potrebbero non presentare le caratteristiche cliniche classiche del deficit o della resistenza di GH/IGF-1 e in tal caso potrebbero essere erroneamente classificati come bassa statura idiopatica (ISS).

Le anomalie genetiche che causano resistenza al GH o deficit/insensibilità dell'IGF-1 sono principalmente associate al ritardo della crescita intrauterina e alla nascita in età gestazionale. Il concetto di resistenza al GH e deficit di IGF-1 sta diventando più complesso e non può ora essere considerato come una singola entità clinica, ma è un continuum di anomalie genetiche, fenotipiche e biochimiche. Spesso non è facile identificare dal fenotipo quali geni dovrebbero essere esaminati, poiché i livelli sierici di GH e IGF-1 possono essere ridotti, normali o aumentati in pazienti con lo stesso difetto genetico. Esempi classici di resistenza al GH sono dovuti alle mutazioni del gene del recettore GH (GHR) generalmente associato alla sindrome di Laron, in cui i pazienti hanno anche livelli di IGF-1 molto bassi.

Difetti del signalling intracellulare

A questa categoria appartengono la sindrome di Noonan, di Costello, la sindrome cardiofaciocutanea, la sindrome LEOPARD e la neurofibromatosi, collettivamente denominate RASopatie. Infatti sono tutte causate da disregolazione nel pathway RAS-MAPKinasi. Le RASopatie sono accomunate da bassa statura, anomalie cardiovascolari (stenosi polmonare nel 50% dei casi), ritardo mentale di grado variabile e alcune caratteristiche facciali (ipertelorismo, basso impianto delle orecchie nell’80% dei casi); possono inoltre presentare problematiche ematologiche, scheletriche e cutanee. Circa il 30% di questi pazienti tuttavia non riceve una diagnosi genetica.

Difetti che coinvolgono la cartilagine di accrescimento

Questi difetti alterano la funzione delle componenti di diverse strutture e fattori coinvolti nel piatto di crescita e delle cartilagini di accrescimento presentando quadri clinici compatibili con displasie scheletriche più o meno marcate.

Il gene a oggi più conosciuto e meglio studiato è il gene SHOX, anche se numerosi nuovi geni sono stati recentemente scoperti e studiati. Il gene SHOX (SHOrt stature homeoboX) si trova nella regione pseudoautosomica 1 di entrambi i cromosomi sessuali ed è espresso nella cartilagine di accrescimento. L’aploinsufficienza SHOX è diventata la principale causa monogenica riconosciuta di bassa statura, essendo responsabile del 2,6% dei casi non sindromici di bassa statura. Difetti in omozigosi nel gene SHOX causano displasia mesomelica di Langer, una rara displasia scheletrica con grave bassa statura e aplasia degli arti o ipoplasia dell'ulna e del perone. L'aploinsufficienza (eterozigosi) provoca invece fenotipi che vanno dalla bassa statura isolata al quadro completo della discondrosteosi di Leri-Weill (LWD), una displasia scheletrica caratterizzata da mesomelia e deformità di Madelung (cioè accorciamento e inchino del raggio con sublussazione dorsale dell'ulna distale). Circa l'80% dei difetti SHOX riportati sono delezioni che coinvolgono il gene o le regioni regolatorie, mentre le restanti sono mutazioni puntiformi. Sebbene non sia stata identificata alcuna correlazione genotipo-fenotipo in individui con delezioni SHOX che comprendono esoni e mutazioni puntiformi, la delezione nell’enhancer di SHOX a valle è stata associata a un fenotipo più lieve. Anomalie delle proporzioni corporee, definite dal rapporto [altezza seduta] / [altezza] per età e sesso (SH / H SDS) >2, sono presenti nella stragrande maggioranza dei bambini con bassa statura isolata causata da aploinsufficienza SHOX. Il grado di bassa statura è variabile e il deficit di crescita medio degli individui affetti è di circa 12 cm, il che significa che ci sono portatori con altezza all'interno dell'intervallo normale. Un ragionevole criterio di selezione clinica per lo screening dei difetti SHOX in un bambino con bassa statura isolata è la presenza di una proporzione corporea anormale, specialmente se il fenotipo della bassa statura sproporzionata segrega in modo autosomico dominante e/o c'è un membro della famiglia con deformità di Madelung. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alle regioni regolatorie del gene SHOX, poiché le delezioni situate al di fuori della regione di codifica sono più comunemente associate a bassa statura senza altri risultati specifici.

Concludendo, si è sempre ritenuto che la bassa statura in individui peraltro sani sia un tratto tipicamente poligenico, ovvero il risultato della somma degli effetti di diverse varianti comuni. Recenti studi, tuttavia, supportano l’ipotesi che varianti alleliche rare (molte delle quali sono esclusive di una sola famiglia) possono avere un grande impatto sull’altezza, soprattutto nei casi più gravi. Infatti, la maggior parte dei bambini indagati per iposomia vengono classificati come bassa statura idiopatica (ISS) o come nati piccoli per età gestazionale (SGA) e alcuni di essi hanno genitori bassi, a grande supporto dell’influenza di fattori genetici sulla loro statura. In questi pazienti, la mancanza di un fenotipo definito e di sintomi cardinali spesso impedisce alla loro condizione di essere clinicamente e geneticamente diagnosticata.

La mancanza di specifiche caratteristiche cliniche rende la diagnosi difficile in assenza di test genetici e, per la stessa ragione, il sequenziamento di un singolo gene candidato non è più la prima scelta a causa dello sfavorevole rapporto costo-beneficio. L'avvento delle tecnologie di sequenziamento next-generation ha consentito di andare oltre l'analisi dei singoli geni consentendo l'indagine simultanea di centinaia di geni e per l'intero genoma senza necessariamente un’ipotesi a priori.

L'identificazione di rare cause monogeniche è fondamentale per una serie di ragioni. In primo luogo, l'identificazione di un'eziologia molecolare può porre fine al workup diagnostico per il paziente e fornire alla famiglia una risposta sul perché il loro bambino non stia crescendo normalmente. Secondariamente, la diagnosi genetica può evidenziare altre comorbilità per le quali il paziente si trova a rischio (ad esempio rischio oncologico per la sindrome di Noonan). In aggiunta, la determinazione di una diagnosi genetica è preziosa per il counseling e la pianificazione di future gravidanze. Infine, l'eziologia genetica può avere implicazioni per la terapia come l’ormone della crescita o altre terapie specifiche.

La faccia negativa della medaglia è rappresentata dal numero sempre crescente di geni e varianti individuate, alle quali è spesso difficile attribuire un concreto significato. Per tale ragione, i pediatri endocrinologi dovranno acquisire una sempre maggiore familiarità con l’impiego e l’interpretazione dei test genetici. A causa della complessità dei test genetici, si ottengono risultati ottimali quando i clinici di riferimento e il laboratorio lavorano in modo collaborativo.

Gli studi condotti finora su ampie coorti di pazienti affetti da bassa statura idiopatica hanno raramente condotto all’estesa individuazione di varianti patogenetiche e sembrano suggerire di focalizzare l’attenzione su geni coinvolti nelle cartilagini di accrescimento piuttosto che sull’asse GH/IGF-1.

Negli anni a seguire, gli studi di genetica molecolare usando un pannello di geni o addirittura l’intero esoma diverranno mandatori nel workup diagnostico della bassa statura, con un impatto cruciale sulle scelte terapeutiche e sul follow-up e sulle nostre conoscenze dei meccanismi fisiopatologici alla base della crescita e un notevole beneficio anche in termini di costi.

Sebbene il trattamento con GH sia stato approvato per l'uso solo in una serie di condizioni cliniche diverse, la risposta accrescitiva varia notevolmente, sia tra le diverse patologie sia tra soggetti affetti dalla stessa patologia, ed è importante comprenderne il background genetico al fine di cercare di prevedere la risposta ai trattamenti.

Gabriella Pozzobon & Cristina Partenope - Ospedale San Raffaele, Dipartimento Materno-Infantile, Reparto di Pediatria, Università Vita e Salute, Milano

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