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Effetti della terapia ormonale sostitutiva con rhGH sul metabolismo osseo

Parere degli esperti |time pubblicato il
Effetti della terapia ormonale sostitutiva con rhGH sul metabolismo osseo

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’ipopituitarismo è una complessa condizione morbosa, caratterizzata dalla ridotta capacità della ghiandola ipofisaria di secernere ormoni. Gli individui affetti da ipopituitarismo soffrono di fragilità ossea, quindi hanno un aumentato rischio di sviluppare osteoporosi e fratture [1-3]. Il deficit di ormone della crescita (GH) dell’individuo adulto è considerato uno dei principali fattori determinanti la fragilità scheletrica nei pazienti adulti affetti da ipopituitarismo [4].

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Le cellule che costituiscono la matrice ossea, osteoblasti e condrociti, esprimono infatti i recettori per l’ormone della crescita e questo le rende sensibili all’azione di questo ormone. L’ormone della crescita stimola la crescita longitudinale (allungamento) delle strutture ossee durante l’infanzia, stimola la maturazione scheletrica durante l’adolescenza e garantisce il mantenimento di un’adeguata densità ossea durante l’età adulta [5]. L’azione del GH sull’osso è mediata anche da altri ormoni, quali l’IGF-1 e il paratormone. Infatti il GH, secreto dall’ipofisi, stimola la produzione e il rilascio epatico dell’IGF-1, che rappresenta l’effettore periferico del GH. Le azioni esercitate dall’IGF-1 sull’osso sono estremamente complesse e integrate dall’azione di numerosi altri ormoni e molecole [6]. Tuttavia, alcuni studi condotti su modelli murini hanno evidenziato come l’azione del GH e dell’IGF-1 sull’osso sia combinata ma indipendente. Infatti, i topi con bassi livelli di entrambi gli ormoni hanno un deficit di crescita scheletrica più grave rispetto ai topi con carenza di uno solo tra GH e IGF-1 [7].

Numerosi studi hanno dimostrato che gli individui adulti affetti dal deficit di GH vanno più frequentemente incontro a crolli/fratture vertebrali rispetto agli individui sani [8-11]. La frequenza di fratture vertebrali nei pazienti affetti dal deficit di GH è di circa il 33% dei casi [12]. Nei pazienti affetti da tale deficit, la densità ossea sia a livello della colonna vertebrale sia a livello del radio è infatti ridotta [13]. Tuttavia, alcuni studi hanno anche dimostrato che il rischio di sviluppare fratture vertebrali nei pazienti con deficit di GH dovrebbe essere considerato anche in presenza di valori di densità minerale ossea (BMD) normali o riconducibili a un quadro di osteopenia. Parallelamente, alcuni studi hanno dimostrato che la correzione del deficit dell’ormone della crescita con adeguata terapia ormonale sostitutiva aumenta la densità ossea sia a livello vertebrale sia a livello femorale [14] e che riduce il rischio fratturativo, risultando così protettiva sulla fragilità scheletrica [15].

Inoltre, una diagnosi tradiva di deficit di GH, l’inerzia terapeutica e una lunga latenza tra la diagnosi e la prescrizione della terapia ormonale sostitutiva tendono a ridurre i benefici sull’osso della stessa terapia [16]. L’effetto protettivo della terapia con GH sembra essere conservato anche nelle pazienti in menopausa e nei pazienti affetti da ipogonadismo, anche se non trattato [17]. Tuttavia, nei pazienti con deficit di GH devono essere attentamente considerate la valutazione di altri deficit ormonali e le relative terapie ormonali sostitutive, anche per il loro impatto sull’osso. In particolare, alcuni studi hanno evidenziato che il trattamento con maggiori dosi di ormoni tiroidei [18] e di cortisonici [19], rispettivamente per la presenza di ipotiroidismo e di iposurrenalismo, possono peggiorare il metabolismo osseo, anche nei pazienti affetti da deficit di GH e già in trattamento con opportuna terapia ormonale sostitutiva.

Di recente, sono stati condotti alcuni studi con l’obiettivo di valutare la diversa sensibilità del recettore dell’ormone della crescita e le relative ricadute cliniche. Il recettore dell’ormone della crescita è una proteina e come tale è sintetizzata dal gene per il recettore del GH, di cui sono state a oggi identificate due varianti geniche: la variante d3 e la variante fl (full-lengh). La variante d3 è caratterizzata dalla perdita dell’esone 3, ossia un segmento o sequenza genica. Ciascuna sequenza genica o esone è deputata alla sintesi di un frammento proteico. Nel caso del recettore del GH, la presenza del gene d3 determina la sintesi di una proteina più corta e quindi tronca ma più sensibile alla stimolazione del GH [20]. Infatti, un recente studio [21] ha dimostrato che i pazienti con isoforma d3 del recettore dell’ormone della crescita hanno un maggiore incremento di IGF-1 rispetto ai pazienti portatori dell’isoforma fl del recettore del GH, a parità di dosaggio di terapia ormonale sostitutiva con ormone della crescita.

In un recente studio [4] del nostro gruppo di ricerca è stato indagato il ruolo di queste isoforme del recettore del GH su una popolazione di 93 pazienti affetti da deficit dell’ormone della crescita. Lo studio è stato condotto su pazienti adulti, affetti da deficit dell’ormone della crescita dovuto nella maggior parte dei casi alla presenza di un pregresso adenoma ipofisario. Nello studio, 57 pazienti sono stati trattati anche con la terapia ormonale sostitutiva con ormane della crescita umano ricombinate (rhGH).

Questo studio ha dimostrato che i pazienti portatori dell’isoforma fl del recettore dell’ormone della crescita presentavano più frequentemente fratture vertebrali rispetto ai pazienti portatori dell’isoforma d3 del recettore dell’ormone della crescita. Allo stesso modo, ha evidenziato che nei pazienti portatori dell’isoforma d3 del recettore dell’ormone della crescita e in terapia ormonale sostitutiva con GH non si sono verificate fratture vertebrali. Invece, nei pazienti portatori dell’isoforma fl del recettore dell’ormone della crescita, il rischio di sviluppare fratture vertebrali è risultato sovrapponibile sia nel gruppo di pazienti trattati con la terapia ormonale sostitutiva con rhGH sia nel gruppo dei pazienti non trattati. Questo studio ha permesso, per la prima volta, di sottolineare che il polimorfismo del recettore del GH, e in particolare la sua isoforma d3, svolge un ruolo fondamentale e certamente protettivo, perché è più sensibile all’azione dell’ormone della crescita. Questo rimane in particolare ancora confermato e più evidente nei pazienti in terapia ormonale sostitutiva e quindi nei pazienti che hanno valori ormonali più simili a quelli degli individui sani. Inoltre, in questo studio, che ha valutato una ampia popolazione di pazienti, si sottolinea come il polimorfismo del gene del recettore del GH sia l’unico fattore associato all’insorgenza di fratture, insieme all’età del paziente.

La maggiore sensibilità dell’isoforma d3 del recettore del GH è stata documentata anche in altri studi e contesti clinici. In particolare, i bambini affetti da bassa statura come nella sindrome di Turner hanno una migliore risposta alla terapia ormonale sostitutiva, raggiungendo una maggiore velocità di crescita e una più alta statura finale, quando sono portatori dell’isoforma d3 del recettore del GH [22-23]. Analogamente, un recente studio [21] ha dimostrato che i pazienti portatori dell’isoforma d3 del recettore del GH in terapia ormonale sostitutiva con l’ormone della crescita presentano un miglioramento del profilo metabolico, della composizione corporea e della pressione arteriosa rispetto ai pazienti portatori dell’isoforma fl del recettore.

La valutazione dell’isoforma dell’ormone della crescita è quindi un valido e semplice test, utilizzabile per predire i benefici della terapia ormonale sostitutiva con GH, anche sul metabolismo lipidico e sul metabolismo osseo. In particolare, l’esecuzione del test per valutare tale isoforma è semplice e si basa sull’analisi del gene, tramite estrazione del DNA del paziente che può essere eseguita tramite l’analisi dei globuli bianchi, attraverso un semplice prelievo venoso di sangue. In laboratorio, si esegue quindi l’estrazione del DNA dai globuli bianchi, l’amplificazione genica tramite PCR e infine l’identificazione delle isoforme tramite western blot. In particolare, la Figura 1 mostra un test di identificazione delle isoforme del recettore del GH condotto presso il nostro laboratorio.

In conclusione, la terapia ormonale sostitutiva con l’ormone della crescita è importante anche per migliorare la qualità dell’osso nei pazienti con deficit di GH. Alcuni test possono inoltre svolgere una funzione predittiva sui potenziali risultati di tale terapia: in tale contesto il polimorfismo del recettore del GH riveste un ruolo certamente centrale.

Chiloiro S, Giampietro A, Bianchi A, Bima C, Pontecorvi A, De Marinis L  - UOS di Patologia Ipotalamo Ipofisaria, Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Bibliografia

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