Diagnosi del deficit dell’ormone della crescita

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Diagnosi del deficit dell’ormone della crescita

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Diagnosi negli adulti

Il deficit dell’ormone della crescita (growth hormone deficiency, GHD) è una condizione clinica ben nota nell’adulto e comporta anomalie nel metabolismo del substrato, nella composizione corporea, nella funzionalità fisica e psicosociale [1].

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I soggetti che devono essere testati per un possibile stato di GHD sono quelli che mostrano evidenze di patologie ipotalamo-ipofisarie e sono inclusi in tre gruppi:

  1. pazienti con segni e sintomi di malattia ipotalamo-ipofisaria (cause endocrine, strutturali e/o genetiche);
  2. pazienti che hanno ricevuto irradiazione cranica o trattamenti per malattie tumorali;
  3. pazienti con trauma cranico o emorragia subaracnoidea [1].

La diagnosi di deficit di GH negli adulti viene effettuata mediante test di stimolazione della secrezione di GH [2].

Test di stimolazione della secrezione di GH

Il test biochimico di prima scelta per la diagnosi di GHD grave negli adulti è, ad oggi, il test di tolleranza all’insulina (insulin tolerance test, ITT). Se in seguito all’iniezione endovenosa di insulina viene raggiunta un’adeguata ipoglicemia, il test riesce, infatti, a distinguere la carenza di GH dalla sua ridotta secrezione, caratteristica quest’ultima del normale processo di invecchiamento e dell’obesità [2]. Il test è controindicato in pazienti con evidenza elettrocardiografica o storia di cardiopatia ischemica, in pazienti con disturbi convulsivi, con lesioni cerebrali e in soggetti anziani [2].

Nei pazienti con controindicazioni all’ITT, vengono utilizzati test di stimolazione della secrezione di GH alternativi. Allo stato attuale, la somministrazione combinata di arginina e ormone di rilascio del GH (growth hormone releasing hormone, GHRH) sembra l’alternativa più promettente. Può anche essere presa in considerazione la somministrazione in singolo di arginina o glucagone, ma questi test hanno un valore diagnostico meno stabilito rispetto al test di tolleranza all’insulina [2].

I test di stimolazione con GHRH più arginina, GHRH più peptide rilasciante ormoni della crescita (growth hormone releasing peptides, GHRP) e con glucagone sono, oggi, ben validati negli adulti; ma, mentre l’ITT valuta l’integrità dell’asse ipotalamo-ipofisi e ha l’ulteriore vantaggio di stimolare anche l’adrenocorticotropina, i test combinati valutano la massima capacità secretoria [1].

Un test di stimolazione del GH è sufficiente per la diagnosi di GHD negli adulti, ma non tutti i pazienti con sospetto GHD ne hanno necessità. Infatti, i pazienti con tre o più deficit dell’ormone ipofisario e un livello di IGF-1 (insuline-like growth factor-1) al di sotto dell’intervallo di riferimento hanno una probabilità >97% di avere uno stato di GHD e, quindi, non necessitano di un test di stimolazione [1].

Marcatori biochimici dell’azione di GH

La misurazione dei livelli sierici delI’IGF-1 nei pazienti più giovani, magri (<40 anni, BMI <25 kg/m2) e con evidenza di ipopituitarismo, costituisce un buon test di screening per lo stato di GHD. Tuttavia, i livelli di IGF-1 dipendono da molti fattori diversi dallo stato GH, per cui un valore normale come risultato di questo test non esclude, a qualsiasi età, la possibilità di avere un deficit di GH [1].

Un livello sierico di IGF-1 al di sotto dell’intervallo normale è indicativo di deficit di GH solo se sono assenti altre condizioni note per abbassare i suoi livelli sierici. La raccomandazione è, quindi, che la diagnosi di GHD negli adulti sia comunque confermata da un test di stimolo del rilascio di GH [2].

Diagnosi nei bambini

La diagnosi di GHD nell’infanzia è impegnativa, soprattutto a causa della mancanza di un vero test di riferimento e delle prestazioni modeste dei test diagnostici disponibili [3].Il processo diagnostico è complicato e richiede una valutazione clinica e auxologica completa, combinata a test biochimici sui fattori di crescita insulino-simili e alla valutazione radiologica. Inoltre, il GHD può presentarsi come un problema isolato (isolated GHD, iGHD) o in combinazione con deficit ormonali multipli ipofisari (multiple pituitary hormone deficiency, MPHD) [4].

I test di stimolazione del GH continuano a svolgere un ruolo primario nella diagnosi di GHD anche nei bambini e gli agenti stimolatori più comuni includono: insulina, glucagone, clonidina, arginina e L-dopa.

Il GHRH non è, invece, comunemente usato nella prima infanzia a causa della preoccupazione che i bambini con disturbi ipotalamici possano “superare” i test GHRH.I test di stimolazione del GH sono ancora al centro di numerose controversie a causa dell’incertezza legata alla loro validità e riproducibilità [3].

La misurazione dei livelli sierici di IGF-1 e IGFBP-3(Insulin-like Growth Factor-Binding Protein-3) riflette il GH circolante, entrambi variano relativamente poco nel corso della giornata e possono essere, quindi, facilmente misurati e utilizzati come test di screening per il GHD nei bambini. Tuttavia, l’IGFBP-3 può essere fortemente influenzato dall’assunzione dei pasti e l’IGF-1 da stati nutrizionali cronici (mostra valori più bassi negli stati di cattiva alimentazione); per queste ragioni, la corretta interpretazione delle misurazioni di entrambi questi marker richiede norme specifiche per età e/o fase puberale, e l’per IGF-1 anche norme specifiche per genere [3]. Nella diagnosi di GHD, IGF-1 e IGFBP-3 vengono considerati con buona specificità ma sensibilità relativamente scarsa, per cui risultano utili se combinati con altri test diagnostici con maggiore sensibilità [3].

Nei bambini con sospetto relativamente elevato di GHD in base a presentazione, auxologia e risultati di laboratorio, la risonanza magnetica cranica può contribuire in modo significativo al raggiungimento della diagnosi [3].

Nei casi di iGHD o MPHD confermati, con o senza difetti genetici, va effettuata la risonanza magnetica al fine di valutare: altezza e/o volume dell’ipofisi, anatomia del gambo e posizione dell’ipofisi posteriore [4].

In bambini con insufficienza di crescita e di età superiore a 1 anno deve essere effettuata, nell’ambito della valutazione di routine, la valutazione radiografica per determinare l’età ossea stimata tramite radiografia del polso sinistro e della mano. Nei neonati di età inferiore a 1 anno, invece, può essere utile l’età ossea stimata tramite radiografia del ginocchio e della caviglia [4].

I test genetici, infine, sebbene non vengano eseguiti regolarmente nella diagnosi di GHD, potrebbero svolgere, nei prossimi anni, un ruolo importante negli algoritmi diagnostici e nello screening genetico. Sono state identificate, infatti, numerose mutazioni coinvolte nell’iGHD. Sono state descritte forme autosomiche recessive, autosomiche dominanti e recessive legate all’X di iGHD (rispettivamente di tipo I, II e III) e sono state identificate diverse mutazioni nei geni dell’ormone della crescita 1 (GH1) e del recettore GHRH (receptor GHRH, GHRHR). Lo screening per le mutazioni di GH1 e GHRHR è attualmente riservato ai bambini con anamnesi familiare di bassa statura o iGHD; tuttavia, i progressi nella comprensione dei contributi genetici all’iGHD e l’uso della genotipizzazione aprono la possibilità a un approccio più razionale alla diagnosi dell’iGHD [3].

Bibliografia

  1. Ho KK; 2007 GH Deficiency Consensus Workshop Participants. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II: a statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology, Japan Endocrine Society, and Endocrine Society of Australia. Eur J Endocrinol 2007;157(6):695-700.
  2. Gasco V, Corneli G, Rovere S, et al. Diagnosis of adult GH deficiency. Pituitary 2008;11(2):121-8.
  3. Takara Stanley. Diagnosis of growth hormone deficiency in childhood. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012;19(1):47-52.
  4. Growth Hormone Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2000 Nov;85(11):3990-3.

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