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Diabete mellito tipo 1 e deficit di GH: management della terapia

Parere degli esperti|timepubblicato il
Diabete mellito tipo 1 e deficit di GH: management della terapia

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Vi sono studi riguardo controllo glicemico e somatomedine. Presso la facoltà di Pediatria dell’Università di Cambridge (ricercatore e docente: dott Carlo Acerini), si sta conducendo uno studio con l’obiettivo di riportare sotto controllo la glicemia, utilizzando i due fattori di crescita insulino-simili, ossia la somatomedina e il suo mediatore Insulin-like Growth Factor (IGF), che nel diabete di tipo 1 (DMT1), si manifestano in modo violento. Si tratta di un gruppo di ormoni peptidici dalle proprietà anaboliche, prodotti dal fegato sotto lo stimolo dell'ormone della crescita (GH) prodotto dall'ipofisi. Ne esistono due isoforme.

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  • IGF-1 (somatomedina C o SM-C): è massimo in pubertà e diminuisce con la vecchiaia. È strettamente GH-dipendente.
  • IGF-2 (somatomedina A o SM-A): presente soprattutto nella vita fetale, ed è solo parzialmente GH-dipendente.

GH e IGF-1 sono i mediatori dell'ormone della crescita (GH) su osso, cartilagine, muscolo scheletrico, pelle, cervello, midollo osseo e in generale sulla proteosintesi; l'IGF-1 è fondamentale per immagazzinare i ricordi e farli rimanere più a lungo stimolando le connessioni interneuronali, migliorando quindi la memoria. A livello di altri organi o tessuti stimolano entrambi la proteosintesi, la sintesi di DNA e RNA, l'aumento del numero e della dimensione cellulare. Inoltre GH e IGF-1 sono sostanze che hanno un marcato effetto sulla glicemia. La difficoltà nel mantenere la glicemia in equilibrio durante la prima parte del mattino (c.d. effetto alba), è legata in buona parte alla variabile azione intragiornaliera o circadiana del GH (adolescenti e non). Al contrario del GH, l'IGF-1 diminuisce l'insulino-resistenza e diminuisce le possibilità di avere diabete mellito di tipo 2 e pancreatiti.

Nell’ambito delle malattie neurodegenerative, i motoneuroni sembrano essere protetti dall'IGF-1: infatti, è stata spesso riscontrata in queste malattie una carenza di somatotropina e che l’IGF-I stimola le connessioni neuronali, inibendo la morte dei neuroni dando in generale grandi benefici ai malati di malattie neurodegenerative.

Infatti, le proteine stimolano sia la secrezione di GH sia di insulina. Entrambi a loro volta favoriscono la produzione di IGF; in particolare l'IGF-1 è, tra le somatomedine, quello che provoca l'aumento della massa magra (sebbene le proprietà anaboliche vengano attribuite al GH, è in realtà l'IGF-1 il responsabile di tale effetto, che tuttavia è strettamente dipendente dal GH). Allo stesso tempo il GH – che non è direttamente coinvolto nell'anabolismo proteico, ma piuttosto nella capacità di incremento di IGF – insieme al glucagone previene l'ipoglicemia (sono ormoni iperglicemizzanti) causata dall'insulina in assenza di carboidrati, innescando la lipolisi. In seguito all'introduzione di sole proteine/amminoacidi, la concentrazione plasmatica di glucosio non può essere mantenuta perché non vi è introduzione di glucosio con il pasto stesso, quindi devono essere secreti ormoni iperglicemizzanti, in primis il glucagone, per stabilizzare i livelli di glucosio nel sangue grazie alla glicogenolisi epatica e la gluconeogenesi. Dunque insulina e GH (così come il glucagone) non sono sempre antagonisti, ma, in seguito all'introduzione di proteine, hanno un'azione sinergica importante sulla proteosintesi e sul mantenimento dell'omeostasi glicemica. Anzi, solo la loro secrezione contemporanea favorisce la crescita, poiché ognuno di essi (l'IGF-1 mediato dal GH) svolge una specifica attività distinta da quella dell'altro, stivando una diversa selezione di aminoacidi. Invece, in assenza di introduzione proteica, l'azione del GH non può tradursi in anabolismo proteico, poiché questa azione è svolta dall'insulina insieme all’IGF-1. Nei casi di digiuno, quando la secrezione di GH avviene senza la sinergia di questi ultimi, esso svolge altri ruoli metabolici tra cui la lipolisi, ma non la proliferazione dei tessuti.

È la somministrazione di carboidrati, che determina un reale antagonismo tra GH (e glucagone) e insulina. Infatti il GH è un ormone controinsulare, iperglicemizzante, e preposto all’aumento della massa magra; l’insulina è un ormone ipoglicemizzante, ed è preposta allo stoccaggio dei grassi. I carboidrati, stimolano fortemente la secrezione di insulina, allo scopo di mantenere controllati i livelli glicemici. Invece la secrezione di GH e glucagone viene inibita, poiché, per l’introito di carboidrati, sono presenti livelli già elevati di glicemia, cosicché, non deve essere antagonizzato l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina. Pertanto, l'effetto dell'insulina non contrastato, causa un facile accumulo dell'eccesso di carboidrati sotto forma di glicogeno e trigliceridi. L'insulina quindi causa lipogenesi (processo mediante il quale vengono convertiti zuccheri semplici come il glucosio in acidi grassi e successivamente lipidi) se in presenza di glucidi, o glucidi mescolati ad altri nutrienti, mentre le sole proteine non la inducono all'accumulo di grasso, ma anzi al dimagrimento.

Lo studio parte dal metabolismo degli adolescenti per cercare di intervenire su GH e IGF: è stato riscontrato, infatti, che aumentare il dosaggio insulinico durante l’adolescenza non è sufficiente a garantire un buon controllo metabolico, senza considerare il fatto che spesso è accompagnato da aumento di peso e maggiore rischio di ipoglicemie.
La chiave per capire il metabolismo degli adolescenti potrebbe annidarsi nella risposta dall’insulina da parte delle cellule. C’è una fase di aumentata insulino-resistenza legata alle variazioni del GH e del suo principale mediatore che è IGF-1. Nell’adolescenza dei ragazzi e delle ragazze con diabete mellito di tipo 1, l’asse GH/IGF-1 viene profondamente alterato. È stato visto che la crescita è compromessa nei bambini diabetici scarsamente controllati anche se un nesso di causalità con alterata GH/IGF-1 non è stato dimostrato.

Il diabete insulino-dipendente provoca alterazioni chiaramente nel GH/IGF-1: nei diabetici scarsamente controllati i livelli di GH rimangono invariati mentre livelli normali o bassi di IGF-1 indicano una dissociazione tra i due fattori. Sono stati trovati alterati livelli proteici con IGF: alti livelli di piccoli legami proteici, e bassi livelli di grandi legami proteici. Queste alterazioni sono probabilmente il risultato di interazioni tra molti livelli, anche se i meccanismi esatti non sono pienamente compresi.

L’aumento dei livelli di GH potrebbe derivare da alterazioni di controllo ipotalamo/ipofisi o da un ridotto ritorno inibitorio. Quest'ultimo potrebbe, a sua volta, risultare da bassi livelli di IGF-1: la ridotta disponibilità di IGF-1 potrebbe essere provocata da recettori pertinenti o livelli maggiori di inibitori (forse la piccola proteina legante) oppure causata da livelli di insulina carenti o semplicemente per mancanza di legame con le proteine disponibili in circolazione. Questa alterazione era nota sin dalla fine degli anni ’70, ma solo a partire dalla fine degli anni ’90, con la disponibilità di IGF-1 ricombinante (rhIGF-1), è stato possibile dimostrare che la normalizzazione dell’asse GH/IGF-1 si associava a una riduzione dell’insulino-resistenza e un miglioramento del controllo metabolico.

Le adolescenti con diabete mellito di tipo 1 sono più difficili da trattare dei ragazzi, in quanto le alterazioni dell’asse GH/IGF-1 sono più marcate. Non si conoscono con esattezza le ragioni di questo dimorfismo sessuale, ma ciò potrebbero essere legato agli effetti sulla funzione ovarica e allo sviluppo di un certo grado di iperandrogenismo. Eseguendo un’ecografia ovarica ad adolescenti con e senza diabete mellito di tipo 1 è possibile notare che nel primo gruppo l’incidenza di ovaio policistico è maggiore. Inoltre, i livelli di SHBG (Sex Hormone Binding Protein) e di androgeni sono più elevati. Questa condizione di iperandrogenismo può condizionare la sensibilità all’insulina, sia direttamente sia indirettamente, aumentando la produzione di GH.

Le alterazioni dell’asse GH/IGF-1 sono caratteristiche dell’adolescenza per la variabilità intragiornaliera o circadiana che probabilmente è alla base del "fenomeno alba". L'IGF-1 è un ormone importantissimo anche negli adulti, infatti la sua carenza (soprattutto in presenza di una concomitante carenza di testosterone) può aumentare la mortalità e le possibilità di collasso cardiocircolatorio.

Nei diabetici i disordini GH/IGF-1 causati da uno scarso controllo metabolico portano a un aggravamento dei problemi metabolici.

In conclusione normalizzare l’asse GH/IGF-1 può essere un approccio risolutivo a questo problema particolarmente acuto nell’adolescenza: rispetto a dieci anni fa, quando si è cominciato a studiare gli effetti del trattamento con rhIGF-1, l’approccio è in evoluzione, rivolgendosi la ricerca verso un trattamento combinato con rhIGFBP-3, la principale delle proteine leganti l’ormone. Questa associazione aumenta sensibilmente l’emivita della molecola e consente di utilizzare dosaggi più bassi.

Alla luce di tutto questo, la terapia con rGH in bambini e adolescenti con DMT1 necessita di maggiore attenzione. Assolutamente potrebbe essere più deludente la crescita in soggetti con DMT1 se l’asse GH/IGF si alterasse. Assolutamente non va interrotta la terapia con l’ormone della crescita monitorando adeguatamente IGF-1 e glicemia. Potrebbe in un futuro essere utile la terapia combinata IGF-1+IFGBP-3, ma questo non è ancora applicabile. La condizione di insulino-resistenza, condizione più frequente negli adolescenti, non implica la sospensione della terapia con rGH, bensì si dovrà strettamente monitorare la terapia e risolvere eventuali problematiche ormonali correlate (ovaio policistico, sovrappeso). È necessaria l’educazione alla conta dei carboidrati, che dovranno essere assunti in modo controllato, per non sommare le cause dell’insulino-resistenza. Tuttavia, è noto che in adolescenza la compliance per le terapie croniche o di lungo periodo decade clamorosamente, così come la compliance allo stile di vita suggerito dal medico. Questo avviene per le condizioni psicologiche intrinseche nell’adolescente. Pertanto la terapia combinata di dosi di insulina e di rGH può risultare di difficile controllo. Questa condizione si va a sommare alle suddette condizioni di insulino-resistenza su base ormonale. Gli effetti più appariscenti saranno a carico del discontrollo della glicemia, con alti livelli di emoglobina glicata. Sospendere la terapia con rGH sarebbe un errore, soprattutto nel paziente con DMT1, poiché la carenza di GH ha conseguenze importanti sul profilo dei grassi del sangue. Adolescenti e adulti con deficit di GH tendono ad avere un colesterolo totale alto, bassi livelli di colesterolo “buono” HDL, eccesso di trigliceridi e colesterolo LDL, e ciò aumenta il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Alti livelli di grassi nel sangue non sono certo ciò che occorre a un paziente con DMT1, il quale già deve fare i conti con il rischio vascolare dato dal discontrollo dei propri livelli glicemici. Inoltre, la carenza rGH comporta riduzione della massa magra a favore della massa grassa, che nel soggetto con DMT1 è fortemente correlata a insulino-resistenza e di nuovo discontrollo dei grassi del sangue, con rischio cardiovascolare maggiorato.

In questi anni è emerso che la maggior parte dei medici italiani non prende in considerazione l’associazione fra ormone della crescita e insulina nei bambini diabetici con problemi di accrescimento e che l’esperienza raccolta con i soggetti che hanno ricevuto questa cura dimostra che essa è fattibile, sicura ed efficace nel promuovere la crescita, senza influire negativamente sul metabolismo degli zuccheri. Sarebbe importante condividere protocolli di associazione terapeutica con insulina e ormone della crescita.

Dott.ssa Mara Ferrari - Dirigente Medico Pediatra, Responsabile dell’ambulatorio di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica, Ausl nordovest Toscana, Nuovo Ospedale Apuano, Massa-Carrara

Bibliografia di riferimento

  • Holly JM, Amiel SA, Sandhu RR, et al. The role of growth hormone in diabetes mellitus, J Endocrinol 1988 Sep;118(3):353-64.
  • http://it.wikipedia.org/wiki/Fattore_di_crescita_insulino-simile
  • http://it.wikipedia.org/wiki/Insulina
  • http://www.modusonline.it/pd12/ragazzi.pdf
  • Zucchini S, Iafusco D, Vannelli S, et al. Combined Therapy with Insulin and Growth Hormone in 17 Patients with Type-1 Diabetes and Growth Disorders. Horm Res Paediatr 2014;82(1):53-8.