Diabete mellito e infertilità maschile

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Diabete mellito e infertilità maschile

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Il diabete mellito è un disturbo metabolico dalla molteplice eziologia, caratterizzato da iperglicemia cronica causata da inadeguata azione o secrezione insulinica.

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Il sistema di classificazione identifica quattro tipi di diabete mellito: tipo 1, tipo 2, “altri tipi specifici” e diabete gestazionale.

Il diabete di tipo 1 (o diabete giovanile) è una patologia multifattoriale e probabilmente basata su fattori genetici. La patogenesi consiste nella degenerazione delle cellule beta del pancreas, causata da un processo autoimmune che porta alla mancanza assoluta di insulina (National Diabetes Data Group. Diabetes 1979; McCance DR et al.1995). Oltre il 95% delle persone con diabete tipo 1 sviluppano la malattia prima dei 30 anni (Williams e Pick-up, 2004) con uguale incidenza in entrambi i sessi e una maggior prevalenza nella popolazione caucasica.

Il diabete mellito tipo 2 (o diabete dell’adulto) è caratterizzato da insulino-resistenza nei tessuti periferici e da un difetto di secrezione dell’insulina delle cellule beta (National Diabetes Data Group. Diabetes 1979; McCance DR et al.1995). Questa è la forma più comune di diabete mellito, ed è strettamente associata ad una storia familiare di diabete, età avanzata, obesità e scarso esercizio fisico. È più comune tra le donne, specialmente in quelle che presentano una storia di diabete gestazionale.

I tipi di diabete mellito di varie eziologie conosciute sono classificati “altri tipi specifici”. Questo gruppo include le persone con difetti genetici legati alle cellule beta (diabete dell’età adulta a esordio giovanile) o con difetti dell’azione insulinica, pancreatiti, fibrosi cistica, disfunzioni associate ad altre endocrinopatie (acromegalia), disfunzioni del pancreas causate da farmaci, prodotti chimici o infezioni (National Diabetes Data Group. Diabetes 1979; 7McCance DR et al.1995).

Sebbene il diabete mellito (DM) sia riconosciuto come causa di molteplici complicazioni della funzione riproduttiva maschile come impotenza, eiaculazione retrograda e ipogonadismo, l’infertilità è stata sempre associata al diabete ma non ampiamente riconosciuta come causa. Questa malattia è raramente indagata nei pazienti infertili a causa della scarsità di studi per quanto riguarda l’impatto del DM sulla qualità del liquido spermatico. (Trisini et al.2004).

Effetti del diabete sulla fertilità maschile

Il diabete è stato associato a compromessa funzione riproduttiva sia negli uomini che nelle donne ma, al contrario degli uomini, la fisiopatologia della alterazioni riproduttive in giovani donne diabetiche è stata in gran parte indagata. E’ noto che il diabete è associato ad una alterazione della funzione endocrinatesticolare, come dimostrato dai livelli plasmatici diandrogeni (Handselman et al., 1985).

In un’analisi retrospettiva del 2009, si osserva una prevalenza di subfertilità (51%) in pazienti diabetici (La Vignera et al, 2009). Un altro studio condotto su più di 500 partner maschili di coppie infertili ha mostrato una prevalenza di DM di ≈ 1.2% (Delfino et al, 2007).

Il DM influenza la funzione riproduttiva maschile grazie al suo effetto sul controllo endocrino, a livello della spermatogenesi, nella compromissione dell’erezione del pene e nell’eiaculazione (Sexton e Jarow, 1997).

La maggior parte degli studi in letteratura ha analizzato gli effetti del DM sul controllo endocrino della spermatogenesi limitandosi alla valutazione microscopica di parametri seminali convenzionali (concentrazione spermatica,motilità e morfologia) (Dinulovic e Radonjić, 1990; Garcia-Diez et al, 1991;. Baccetti et al, 2002;. Ballester et al., 2004). In particolare il ridotto numero degli spermatozoi ha ricevuto attenzione significativa (deKretser, 1996; Jensen et al., 2002) ottenendo comunque dei risultati confusi e inconcludenti e portando ad una netta mancanza di consenso nella letteratura corrente per quanto riguarda la portata del problema (Handelsman et al, 1985; Vignonet al, 1991; Aliet al, 1993;. Nivenet al. 1995).

Dati provenienti da modelli animali suggeriscono fortemente che il DM danneggia la fertilità maschile. Numerosi studi hanno dimostrato una marcata riduzione della fecondazione quando gli animali di sesso maschile risultavano diabetici (Frenkel et al, 1978;. Murray et al, 1983; Cameron et al, 1990;Ballesteret al, 2004;. Scaranoet al,2006), così come un peggioramento della qualità del liquido seminale (Amaral et al, 2006;. Scarano et al., 2006). Se effetti simili esistono nel contesto della riproduzione maschile umana, il crescente aumento di persone diabetiche potrebbe rappresentare un problema significativo per la fertilità.

Molti autori suggeriscono che il DM diminuisce i livelli sierici di testosterone associato ad un difetto genetico delle cellule di Leydig. Inoltre, la neuropatia diabetica sembra causare atonia delle vescicole seminali, vescica e uretra.

Ci sono prove che suggeriscono un aumento di danni spermatici nei pazienti con DM (Sexton e Jarow, 1997) includendo tra le cause l’aumento dello stress ossidativo oltre ad un danno istologico dell’epididimo ed un impatto negativo sul transito degli spermatozoi.

Numerosi studi infatti associano il DM ad un danno del DNA spermatico nucleare (nDNA) e mitocondriale conseguente ad un aumento dello stress ossidativo.

Recentemente, il gruppo di Agbaje et al. ha riportato unaumento significativo della percentuale diframmentazione del DNA spermaticonucleare (nDNA) in uomini con diabete di tipo 1 rispetto ai controlli sul liquido seminale di uomini non diabetici (Agbaje et al.2007). L’aumento dei danni del nDNA spermatico è stato associato a riduzione della qualità embrionale, tassi di impianto inferiore e, forse l’inizio di alcuni tumori infantili (Morriset al,2002;. Henkelet al.2004; Lewis e Aitken, 2005).

Attualmente, l’opinione prevalente è che i danni al nDNA spermatico siano il risultato dello stress ossidativo incontrato durante il trasporto e la conservazione nell’epididimo (Fouchecourt et al. 2000; Vernet et al, 2004). Gli spermatozoi sono particolarmente suscettibili agli attacchi di Specie Reattive dell’Ossigeno (ROS) a causa del loro elevato contenuto di acidi grassi insaturi e l’assenza di meccanismi di riparazione del DNA (Aitken e Sawyer, 2003)

Anche se sono state proposte numerose possibili cause (Donnelly et al, 2001.; Gil-Guzman et al, 2001;. Alvarez et al, 2002;. Aitken e Baker, 2006), ad oggi il fattore principale responsabile della generazione di ROS nel tratto riproduttivo maschile risulta sconosciuto.

Infine, la mancata spermatogenesi e l’apoptosi delle cellule germinali in pazienti con DM di tipo 1 potrebbe riguardare un danno locale autoimmune, mentre obesitàe insulino-resistenza possono alterare parametri spermatici e diminuire i livelli di testosterone sierico nei pazienti con DM di tipo 2.

In un recente studio, la prevalenza di infertilità negli uomini con DM di tipo 2 è stata calcolata pari al 35,1 % in più, rispetto ai pazienti non diabetici, considerando un 16% di infertilità primaria e 19,1% di infertilità secondaria. Circa la metà degli uomini diabetici infertili erano in sovrappeso e il 29,1% di loro erano obesi. Inoltre, l’abitudine al fumo è risultata più comune nei pazienti diabetici infertili (45,6%) rispetto agli uomini diabetici fertili (33.6%). L’analisi statistica ha confermato che età, abitudine al fumo e obesità sono stati significativamente importanti nel contribuire all’infertilità negli uomini diabetici.

In uno studio di Jorge E. Chavarro et al 2010 è stata analizzata la relazione tra peso corporeo e potenziale riproduttivo in un gruppo di uomini che frequentano una clinica di infertilità. Nonostante le significative differenze nei livelli ormonali, solo l’obesità è stata associata ad un incremento del danno al DNA spermatico e solo gli uomini obesi, con unBMI ≥ 35 kg/m2, avevano una conta spermatica totale inferiore, rispetto agli uomini con un peso corporeo normale. Questi dati suggeriscono che le differenze nei livelli ormonali dovuti ad un aumento del peso corporeo non comportano necessariamente alterato potenziale riproduttivo negli uomini (Jorge E. Chavarro et al 2010).

Altri fattori associati all’infertilità nei pazienti diabetici sono l’ipertensione, la disfunzione erettile e il varicocele (Bener et al, 2009). Una recente revisione ha mostrato che in 80 su 3000 coppie (il 2,7%) in cerca di trattamenti per la fertilità, il partner di sesso maschile era diabetico ma non è stata riscontrata nessuna differenza nel tasso di fecondazione o nella qualità degli embrioni, mentre il tasso di gravidanza, dopo transfer embrionale, era significativamente più bassa (6%) di quanto previsto (28,8%) normalmente. Tassi di gravidanza significativamente più bassi suggeriscono che la relazione tra infertilità maschile e DM deve essere più attentamente esaminata (Mulholland et al, 2010).

Conclusioni

Questa breve rassegna dimostra che il DM induce sottili cambiamenti molecolari importanti per la qualità e la funzionalità spermatica (Mallidis et al, 2011).

Gli effetti del diabete sulla funzione riproduttiva maschile, se si escludono preoccupazioni sull’impotenza, sono stati finora largamente trascurati. Vari studi hanno dimostrato significative differenze nei parametri seminali convenzionali degli uomini diabetici confrontati con soggetti di controllo, oltre ad aumentati livelli di danno al nDNA e al mtDNA. Questo, da un punto di vista clinico, è importante come prova schiacciante di come il danno al DNA spermatico comprometta la fertilità maschile. Ulteriori studi per valutare la natura precisa di questo danno, i meccanismi eziologici e valutare il significato clinico che li caratterizza, a questo punto, sono obbligatori.

Maura Di Domenico – Ambulatorio Infertilità di Coppia, Clinica Ostetrica Ginecologica, A.O.U. di Ferrara

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