Diabete insipido in età pediatrica

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Diabete insipido in età pediatrica

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Il diabete insipido è una rara malattia endocrina, appartenente alla cosiddetta “sindrome poliurica e polidipsica”. Possiamo immaginare il diabete insipido come il risultato finale di diverse condizioni che alterano la fisiologica omeostasi dell’acqua, conducendo il soggetto ad avere un’eccessiva escrezione di urine >30 ml/kg/die che si presentano diluite, ovvero con un’osmolalità <300 mOsm/l (poliuria ipotonica). Spesso, in associazione, vi è l’aumento della frequenza della stessa minzione e un’esagerata assunzione di liquidi sino ad arrivare anche oltre i 3 litri al giorno (polidipsia), condizione definita dal paziente come “sete insaziabile”.

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Il disturbo poliurico si verifica in seguito a un’alterazione che vede implicati i meccanismi deputati al controllo del bilancio idrico. Infatti, dopo aver escluso cause indipendenti dal peptide arginina-vasopressina (AVP), come l’iperglicemia tipica invece del diabete mellito, le diagnosi differenziali di urina ipotonica includono:

  • diabete insipido centrale o ipotalamico, successivo a un deficit quantitativo nella secrezione di AVP, conosciuto anche con il nome di ormone antidiuretico. La funzione principale di tale ormone è quella di agire sui recettori renali V2, promuovendo così il riassorbimento di acqua libera;
  • diabete insipido nefrogenico, successivo a una resistenza dei recettori renali V2 all’azione periferica della vasopressina, a un difetto post-recettoriale, ad anomalie nelle proteine-canale implicate nel trasporto dell’acqua (acquaporine), o successivo all’assunzione di particolari farmaci come il litio;
  • diabete insipido dipsogenico o polidipsia primaria, successivo a una persistente ed eccessiva assunzione di liquidi, in assenza però di alterazioni dei sistemi di regolazione idrica.

Questa rara patologia endocrina ha una prevalenza mondiale di circa 1/25.000 persone, nella maggior parte dei casi ha un’origine centrale e non sembra avere una predominanza tra i due sessi. Ciò che principalmente determina l’età di insorgenza dei sintomi è l’eziologia che vi è alla base: le forme ereditarie di diabete insipido centrale si manifestano in genere entro i primi anni di vita, quelle acquisite invece compaiono dopo la prima infanzia e rappresentano la maggior classe. Tra le principali cause acquisite ricordiamo la forma idiopatica (più frequente), le ipofisiti su base infiammatoria/autoimmune, le neoplasie del sistema nervoso centrale (craniofaringioma, germinoma), le malattie granulomatose sistemiche (istiocitosi a cellule di Langerhans), le malformazioni congenite e le cause post-traumatiche o post-chirurgiche. Le forme ereditarie di diabete insipido nefrogenico sono invece più frequenti di quelle acquisite. Tra i fattori di rischio per l’insorgenza di una condizione di polidipsia primaria troviamo la presenza di disturbi psicotici come comportamenti di tipo ossessivo-compulsivo e i disturbi dello spettro autistico.

Il diabete insipido risulta una patologia potenzialmente pericolosa e spesso, soprattutto in età pediatrica, difficile da gestire. Sia l’assenza di sintesi di ormone antidiuretico sia la resistenza dei recettori renali alle sue azioni periferiche comportano l’emissione di urine ipotoniche, riduzione del volume di sangue, aumento del senso della sete con conseguente maggior introduzione di acqua nel tentativo di mantenere costante l’osmolalità sierica. È chiaro quindi come poliuria e polidipsia siano fondamentali per la diagnosi, sebbene circa il 40% dei pazienti, alla presentazione della malattia, può avere una clinica diversa. Per poter parlare correttamente di poliuria, è opportuno considerare i seguenti parametri di riferimento in base alle diverse fasce d’età:

  • neonato (0-30 gg): volume urinario >2 l/m2/24 h o oltre i 150 ml/kg;
  • entro ai 2 anni di età: volume urinario >100-110 ml/kg/24 h;
  • dai 2 anni ai 10 anni: volume urinario >50-60 ml/kg/24 h;
  • dai 10 anni fino all’età adulta: volume urinario >30-40 ml/kg/24 h.

Le manifestazioni cliniche all’esordio vengono ampliamente influenzate da diversi fattori, quali l’età, l’eziologia sottostante e altre patologie organiche. Spesso i segni e sintomi possono avere un’insorgenza subdola, ritardando quindi la diagnosi di diabete insipido. Soprattutto nei lattanti, la polidipsia e la poliuria possono essere sottovalutate sia dai genitori sia dal pediatra, in quanto prevalgono sintomi del tutto aspecifici quali scarso accrescimento staturo-ponderale, irritabilità, irrequietezza, disturbi del sonno, pianto frequente, vomito, stitichezza e febbre intermittente. L’enuresi, nello specifico la nicturia, se isolata e improvvisa, può essere considerata spesso un primo segno di diabete insipido in età pediatrica. Campanelli d’allarme di una grave condizione di disidratazione nella prima infanzia sono una cute secca e pastosa, un pianto privo di lacrime e una sonnolenza continua. Gravi periodi di disidratazione e di ipernatremia, se non trattati tempestivamente, possono indurre un danno cerebrale inizialmente reversibile con riduzione delle funzioni mentali, alterazioni del comportamento, iper-reattività, deficit dell’attenzione, scarsa capacità di concentrazione e irrequietezza, per poi esitare in complicanze irreversibili, come il ritardo mentale permanente. Nei bambini l’esordio improvviso di poliuria e polidipsia può essere anche accompagnato da segni e sintomi aggiuntivi dovuti dagli effetti che neoplasie intracraniche o malattie infiammatorie granulomatose cerebrali e sistemiche esercitano sulle strutture dell’asse ipotalamo-ipofisi. Dunque, alla presentazione clinica, i bambini possono lamentare una grave cefalea, astenia, deficit visivi, paralisi dei nervi cranici, iperfagia o avere un importante ritardo di crescita e/o di sviluppo puberale.

Così come per qualsiasi altra malattia endocrinologica pediatrica, è fondamentale eseguire un’attenta diagnosi differenziale in quanto un esordio clinico di poliuria e polidipsia pone sicuramente difficoltà diagnostiche. Considerate inoltre le gravi implicazioni eziologiche, è importante giungere rapidamente alla diagnosi di certezza, andando a escludere ogni potenziale causa organica o lesione espansiva. Al primo sospetto di diabete insipido, lo step iniziale deve sempre avere come priorità la conferma del segno caratteristico, ovvero la presenza di poliuria ipotonica in quanto, così, è già possibile escludere altre cause quali un diabete mellito. Solo in seguito, grazie a esami di laboratorio e strumentali, diventa fondamentale identificare il disturbo specifico di diabete insipido. Contemporaneamente alla raccolta di un’attenta anamnesi è opportuno documentare l’effettivo volume urinario nelle 24 ore e confermare la poliuria: i genitori devono quindi misurare correttamente l’entrata e l’uscita di liquidi in un’intera giornata. Successivamente si procede con l’esecuzione di esami di laboratorio di primo livello su plasma ricercando il valore del sodio, dell’osmolalità sierica, altri elettroliti come il potassio e il calcio, il valore di glicemia ed esami sulle urine per evidenziare il peso specifico, l’osmolalità urinaria, la calciuria, la creatinuria ed escludere la presenza di glucosio e proteine. Il sospetto di diabete insipido è giustificato in presenza di osmolalità sierica (Sosm) >295 mOsm/kg e osmolalità urinaria (Uosm) <300 mOsm/kg. Valori di Na sierico >143 mmol/l, Sosm >295 mOsm/kg e Uosm inferiore al valore sierico sono suggestivi sia di una forma centrale sia di una nefrogenica, in quanto entrambe le condizioni tendono a una disidratazione cronica. Una condizione di polidipsia primaria si caratterizza invece per valori di Nasierico normali o lievemente ridotti associati a una Sosm nella norma o <280 mOsm/kg. Il Test di assetamento risulta fondamentale per escludere una situazione di polidipsia primaria: in seguito a un aumento della Sosm si induce il rilascio di ormone antidiuretico che, agendo sul riassorbimento renale di acqua, provoca un aumento di Uosm. La durata del test può variare da un minimo di 4 ore a un massimo di 18 (in genere 7 h sono sufficienti). Valori concomitanti di Sosm >300 mOsm/kg e di Uosm <300 mOsm/kg (o un rapporto Uosm/Sosm <1) o Na sierico ≥145 mmol/l suggeriscono una forma centrale o nefrogenica; al contrario, il riscontro di Uosm compresa tra 300-800 mOsm/kg conduce verso una forma di polidipsia primaria. Il Test alla desmospressina, invece, aiuta a differenziare una causa centrale dalla forma nefrogenica. Infatti, in seguito alla somministrazione di desmopressina, un soggetto affetto dalla forma centrale tenderà ad avere una riduzione della polidipsia e una contrazione della diuresi con valori di Uosm 750 mOsm/kg; diversamente, nel diabete insipido nefrogenico si continuerà a essere resistenti alla desmopressina, avendo sempre urine ipotoniche con Uosm <300 mOsm/kg. Esistono ulteriori test disponibili ogniqualvolta non si è giunti alla diagnosi differenziale tra le varie forme di diabete insipido, come il Test di infusione ipertonica salina e il Trial terapeutico di desmopressina.

Giunti alla diagnosi di diabete insipido centrale è opportuno eseguire esami più approfonditi volti a ricercare l’eziologia alla base del disturbo. Si procede quindi a indagare tutti gli assi ormonali ipofisari, con valutazioni basale e con test da stimolo specifici. Marker tumorali, quali a-FP e β-hCG, sono suggestivi di forme tumorali a cellule germinali e dovrebbero essere ricercati sia nel plasma sia nel liquor cefalo-rachidiano soprattutto quando la storia clinica fa sospettare una lesione maligna. Il riscontro invece di anticorpi anti-ipofisi e anti-vasopressina permette di indirizzarsi verso una forma idiopatica anche se risultano poco specifici. Tuttavia, lo strumento diagnostico di scelta nello studio dell’asse ipotalamo-ipofisi rimane la risonanza magnetica, con e senza mezzo di contrasto. Nel diabete insipido centrale, il principale riscontro risulta l’assenza del segnale iperintenso della neuroipofisi. Altro reperto caratteristico, associato a malattie granulomatose croniche, tumori germinali, piccoli craniofaringiomi e, soprattutto se isolato, a forme autoimmuni/infiammatorie, è l’ispessimento del peduncolo ipofisario.

La terapia della forma centrale è incentrata sulla sostituzione farmacologica dell’ormone antidiuretico e sul ripristino del deficit idrico, consigliando una dieta a basso contenuto di sodio e proteine. La desmopressina può essere somministrata per via nasale, orale, subcutanea e intravenosa e possiede una formulazione liquida e una liofilizzata. La dose ottimale varia da paziente a paziente ma ciò che è importante è frazionare la dose giornaliera al fine di evitare, soprattutto nei bambini molto piccoli, un’intossicazione da desmopressina che può comportare una severa iponatremia. Negli ultimi anni è stata introdotta una nuova formulazione sublinguale di desmopressina disponibile in diversi dosaggi. Generalmente, qualsiasi sia la via di somministrazione scelta per il paziente, si preferisce iniziare sempre con il minimo dosaggio necessario somministrando il farmaco alla sera, prima di andare a dormire, in modo da avere un maggior controllo sulla nicturia, e poi due volte al giorno. Infine, I bambini affetti da CDI necessitano di essere monitorati e visitati periodicamente proprio per il fatto che alcune lesioni tumorali e infiammatorie possono manifestarsi tardivamente e in modo molto subdolo. Questo spiega l’importanza di sottoporre il paziente a un continuo follow-up clinico-endocrinologico e strumentale, poiché se effettuato alle giuste tempistiche permette di scoprire un’eventuale progressione della lesione e agire prontamente.

Il diabete insipido è una rara condizione endocrinologica e spesso associata a patologie neoplastiche/infiammatorie e granulamatose. Per l’eterogeneità del quadro sottostante soprattutto in età pediatrica risultano di difficile interpretazione sia i sintomi/segni di esordio sia quelli associati alla patologia di base.

Sottovalutare i sintomi/segni di diabete insipido purtroppo è molto frequente in età pediatrica sottoponendo i bambini e gli adolescenti a rischio di diagnosi tardiva, specialmente se associata a gravi squilibri elettrolitici. È quindi evidente quanto sia importante riuscire a individuare precocemente i sintomi d’esordio più caratteristici, quali poliuria-polidipsia, e procedere con ulteriori indagini diagnostiche al fine di giungere quanto più rapidamente possibile alla diagnosi eziologica di base.

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