Il diabete non autoimmune nei bambini

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Il diabete non autoimmune nei bambini

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Il diabete di tipo 1 (DM1) è certamente la forma più frequente di diabete in età pediatrica. È importante tuttavia sottolineare come esistano altre forme, più rare, di diabete a esordio infantile che presentano sintomi analoghi al DM1 (poliuria, polidipsia, calo ponderale, iperglicemia) ma che presuppongono meccanismi patogenetici alternativi e che necessitano pertanto di terapie differenti.

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Studi epidemiologici sul diabete non autoimmune hanno rilevato come solo lo 0,7% dei bambini con diabete mellito in realtà presenti forme di diabete differenti dal DM1 con una prevalenza del diabete mellito tipo 2 (DM2) pari al 40% e pari al 10% per quanto riguarda le forme di diabete monogenico e le forme sindromiche associate a diabete.

Diabete mellito di tipo 2

La prevalenza dell’obesità nei bambini e negli adolescenti, nei Paesi sviluppati, ha raggiunto proporzioni epidemiche negli ultimi tre decenni. È stata rilevata una più alta incidenza di sovrappeso e obesità nei Paesi occidentali e in quelli del Sud Europa. I Paesi dell’area del Mediterraneo infatti presentano una prevalenza di sovrappeso fra i bambini del 20-40%, mentre nei Paesi del Nord Europa la prevalenza è del 10-20%. In Italia l’indagine del Ministero della Salute “Okkio alla salute” svolta nelle scuole primarie italiane su un campione di bambini di età compresa fra i 6 e i 10 anni ha mostrato dati molto allarmanti: il 21,3% dei bambini è sovrappeso, il 9,3% è francamente obeso; i gravemente obesi da soli sono il 2,1%. Parallelamente al dilagare di questa condizione clinica, anche la frequenza del DM2 tra i giovani sta rapidamente diffondendosi. Dati epidemiologici recenti hanno infatti dimostrato come la prevalenza del DM2 sia compresa tra l’8 e il 45%, a seconda delle aree geografiche e dei gruppi etnici considerati. L’età media alla diagnosi è 13 anni.

Obesità e DM2 sono infatti due condizioni strettamente correlate. La sedentarietà associata a una dieta non equilibrata, povera cioè di frutta e verdura, ma ricca di grassi e zuccheri, è la causa principale dell’insorgenza di soprappeso e obesità e determina una specifica condizione clinica nota come “insulino-resistenza”. L’insulino-resistenza è un elemento cardine per l’esordio del DM2.

Anche la suscettibilità genetica gioca un ruolo determinante nella patogenesi di entrambe queste condizioni; è stata infatti rilevata una concordanza per DM2 nei gemelli omozigoti (circa 90%) e un rischio di DM2 tre volte più elevato nei parenti con DM2. Tra i geni maggiormente coinvolti ricordiamo il gene calpaina 10 nella popolazione ispanico-americana e il gene TCF7L2 con i diversi polimorfismi associati.

Il DM2 è una malattia a lento decorso. Nell’adolescente i primi sintomi a comparire sono spesso una sfumata e modesta poliuria, lieve polidipsia e calo ponderale. Gli esami di laboratorio mostrano valori glicemici variabili con glicosuria senza chetonuria. Solo in casi rari l’esordio può manifestarsi in acuto con i segni e sintomi classici di un “coma iperosmolare”.

Il DM2 si caratterizza per l’assenza di anticorpi anti-cellula pancreatica, per gli elevati livelli di insulina e C-peptide a digiuno e dopo stimolo, per la mancanza degli aplotipi HLA associati. È frequente nei ragazzi con DM2 il riscontro di ipertrigliceridemia (44%), di elevati livelli di colesterolo totale (46%), di bassi livelli di colesterolo HDL (15%) e di elevati valori di LDL (34%). Peculiari sono i segni e sintomi associati all’insulino-resistenza quali acanthosis nigricans, sindrome dell’ovaio policistico, steatosi epatica non alcolica (NAFLD), ipertensione arteriosa, dislipidemia. La NAFLD è presente nel 10-25% dei soggetti con DM2 ed è caratterizzata dalla presenza di ipertransaminasemia e accumulo epatocellulare di lipidi; talvolta può evolvere verso un’infiammazione cronica, necrosi cellulare e fibrosi. Rara è l’insorgenza di epatocarcinoma.

Il DM2 è una condizione cronica che negli anni può determinare l’insorgenza di complicanze micro- e macrovascolari. Uno stato pro-infiammatorio cronico è determinante per la comparsa di tali complicanze. Negli adolescenti con DM2 è stato difatti documentato un aumento degli indici di stress ossidativo e dei fattori pro-infiammatori (IL-6, proteina C reattiva e fibrinogeno), responsabili della formazione della placca aterosclerotica e direttamente correlati con gli indici di adiposità e di insulino-resistenza.

Si ritiene, pertanto, di fondamentale importanza individuare e monitorare nel tempo l’eventuale presenza di insulino-resistenza nei soggetti in sovrappeso in quanto fattore di rischio per lo sviluppo di DM2. Sicuramente il clamp euglicemico-iperinsulinemico rimane il gold standard per la diagnosi di insulino-resistenza, ma dati i costi, la complessità e l’invasività della procedura, tale esame non è largamente impiegato. Più pratici e di facile impiego sono invece i modelli “omeostatici” di misurazione della sensibilità insulinica, basati sulla determinazione di glicemia e insulinemia a digiuno che appaiono sufficientemente correlati con i dati ottenuti dal clamp. Gli indici maggiormente usati sono: il rapporto glicemia/insulinemia a digiuno (fasting glucose insulin ratio, FGIR), l’HOMA-IR (homeostatic model assessment of insulin resistance) e l’indice QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index); meno impiegati sono il WBISI index (whole body insulin sensitivity index) e l’ISI index (insulin sensitivity index) (Tabella 1). L’HOMA-IR è il metodo che ha incontrato i maggiori consensi ed è il parametro maggiormente accreditato negli studi su ampie casistiche; tuttavia tale indice non consente di quantificare la secrezione insulinica nel soggetto in esame. È opportuno pertanto ricorrere al test da carico orale di glucosio (OGTT) per completare l’inquadramento metabolico.

Tabella 1. Metodi di valutazione dell’insulino-resistenza in età pediatrica.

Indice Calcolo
HOMA-IR ID (μU/ml) × GD (mmol/L)/22,5
QUICKI 1/(log ID μU/ml + log GD mg/dl)
WBISI 10.000/√ (GD mg/dl × ID μU/ml) × (GM × IM)
ISI [1,9/6 × peso corporeo (kg) × GD mmol/L + 520 -1,9/18 × peso corporeo × area glicemica (mmol/L) sotto la curva – glucosio urinario (mmol/1,8)]/[area insulinemica sotto la curva (pmol/ora × litro) × peso corporeo]
FIGR Insulinemia (pmol/L)/glicemia (mmol/L)

Nel giovane con DM2, l’efficacia della terapia presuppone la collaborazione di più figure sanitarie (il pediatra endocrinologo, il pediatra di libera scelta, il nutrizionista, lo psicologo) e allo stesso tempo necessita del giusto coinvolgimento di tutto il contesto familiare e sociale entro cui il ragazzo vive e con cui si relaziona. L’obiettivo del team a lui dedicato punta a ottenere un adeguato compenso metabolico con riduzione dei valori di emoglobina glicosilata (HbA1c), a conseguire una condizione di “normopeso” con la riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare e a prevenire la comparsa delle complicanze micro- e macrovascolari. La dieta, l’esercizio fisico e il controllo del peso rimangono i capisaldi della terapia del DM2 andando a migliorare non solo la glicemia ma anche gli altri fattori di rischio.

Una dieta corretta deve dunque tener conto delle caratteristiche culturali, economiche e sociali della famiglia del giovane con DM2 al fine di garantire una adeguata compliance alla terapia prescritta. In questi casi i carboidrati dovrebbero fornire il 55-60% dell’apporto calorico totale, le proteine il 10-15% secondo l’età, i lipidi il 30% con meno 10% di derivazione da grassi saturi. Non ci sono attualmente indicazioni circa la supplementazione di vitamine, minerali o anti-ossidanti né tanto meno di farmaci che inducano la perdita di peso. È consigliata invece attività fisica quotidiana (almeno 30 minuti al giorno) visti i conclamati effetti sulla riduzione del grasso viscerale e i chiari miglioramenti sui valori di insulinemia e di tolleranza glicemica.

Da un punto di vista farmacologico, l’unico farmaco approvato in età pediatrica dalla Food and Drug Administration (FDA) e dall’European Medicine Agency (EMEA) è la metformina. Se quest’ultima risulta inefficace dopo 3-6 mesi di terapia, si può considerare di associare un altro ipoglicemizzante orale (es. sulfonilurea o metiglinide). L’insulina è sicuramente l’ultima opzione terapeutica.

Forme monogeniche di diabete mellito

Esistono forme di diabete mellito conseguenti all’insorgenza di una o più mutazioni all’interno di un singolo gene. Queste forme di diabete meno comuni possono trasmettersi con modalità autosomica dominante, autosomica recessiva o possono insorgere in seguito a mutazioni comparse de-novo.

Tra queste forme di diabete mellito rientra il diabete mellito MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young). Attualmente ne sono state descritte 14 differenti tipologie, ciascuna caratterizzata da mutazioni all’interno di geni differenti. Le principali forme di MODY sono:

  • il MODY1, causato da mutazioni del gene codificante il fattore epatico nucleare 4 (hepatocyte nuclear 4, HNF-4) sul braccio lungo del cromosoma 20;
  • il MODY2, causato da mutazioni del gene codificante l’enzima glucochinasi (GCK) sul braccio corto del cromosoma 7;
  • il MODY3, causato da mutazioni del gene codificante il fattore epatico nucleare 1α (hepatocyte nuclear factor 1α, HNF-1α) sul braccio lungo del cromosoma 12;
  • il MODY4, causato da mutazioni del gene codificante l’insulin promoter factor 1 (IPF-1) sul braccio lungo del cromosoma 13;
  • il MODY5, causato da mutazioni del gene codificante il fattore epatico nucleare 1β (hepatocyte nuclear factor 1β, HNF-1β) sul braccio lungo del cromosoma 17;
  • il MODY6, causato da mutazioni del gene codificante il fattore di trascrizione NeuroD1/BETA2 (attivatore del gene dell’insulina e necessario per lo sviluppo delle isole pancreatiche) sul braccio lungo del cromosoma 2.

Forme più rare sono invece il MODY7 (mutazioni a carico del fattore di trascrizione KLF11), il MODY8 (mutazioni a livello del gene CEL), il MODY9 (mutazioni del gene PAX4), il MODY10 (mutazioni del gene dell’insulina), il MODY11 (mutazioni del gene BLK), il MODY12 (mutazioni del gene ABCC8), il MODY13 (mutazioni del gene KCNJ11), il MODY14 (mutazioni del gene APPL1).

Le manifestazioni cliniche del diabete MODY variano in relazione ai geni coinvolti; tuttavia accade spesso che portatori delle stesse mutazioni in realtà abbiano espressioni fenotipiche differenti della patologia. Infatti alcune forme di MODY spesso decorrono asintomatiche, manifestandosi clinicamente in concomitanza di eventi stressogeni come le infezioni o durante la gravidanza (es. MODY2); altre tipologie di MODY invece, es. il MODY3, presentano un esordio acuto talvolta caratterizzato da chetoacidosi simil DM1. Diversi studi clinici hanno evidenziato come il MODY abbia una evoluzione lenta e progressiva che varia dal riscontro occasionale di iperglicemia a digiuno, modesta ma persistente a condizioni di ridotta tolleranza glucidica, sino al diabete clinicamente manifesto. Il riscontro di iperglicemia occasionale in un bambino, in cui si confermi una familiarità per diabete non insulino-dipendente o diabete gestazionale, con eredità autosomica dominante in 2-3 generazioni, deve porre il sospetto di MODY. In questo caso è opportuna l’esecuzione di un OGTT, poiché il MODY2 e il MODY3 presentano differenti risposte al test. Le forme di MODY2 e MODY3 sono difatti le forme in assoluto più frequenti di MODY.

Glucochinasi (MODY2)

Il MODY2 è una forma di diabete mellito monogenico caratterizzato da mutazioni a livello del gene codificante per l’enzima della glucochinasi (GCK). Tale enzima, in condizioni di normalità, fosforila il glucosio in glucosio-6-fosfato nelle β-cellule pancreatiche e negli epatociti. Un deficit enzimatico di questa proteina determina un innalzamento della soglia del glucosio ematico responsabile del conseguente rilascio di insulina. Un ridotto accumulo di glicogeno epatico e un aumento dei meccanismi di neoglucogenesi dopo il pasto sono stati documentati nei pazienti con deficit di GCK, responsabili dell’iperglicemia post-prandiale rilevati in questi soggetti. L’iperglicemia associata a deficit di GCK è spesso lieve e meno del 50% dei soggetti presenta diabete clinico. In realtà elevati livelli di glucosio nel sangue si apprezzano fin dalla nascita ma per valori lievemente al di sopra i range di normalità; tali valori vanno però aumentando con l’età superando raramente in età adulta i 180 mg/dl. All’OGTT si evidenzia una modesta iperglicemia e una ridotta tolleranza glucidica dopo 120’. Il MODY2 è l’unica forma di diabete monogenico nel quale si attesti una profonda omogeneità dei sintomi e segni clinici e in cui la penetranza risulta completa. La diagnosi spesso si raggiunge a partire da controlli occasionali, screening familiari e in caso di diabete gestazionale. Spesso sono soggetti con basso peso alla nascita per il deficit insulinico fetale e, in caso di omozigosi, diabete neonatale. L’approccio terapeutico presuppone attività fisica quotidiana e alimentazione equilibrata. Rara è l’insorgenza a lungo termine di complicanze micro- e macrovascolari.

HNF-1α (MODY3)

Il MODY3 è la forma più comune di MODY; è causato da mutazioni a carico del fattore di crescita nucleare degli epatociti 1α. Queste mutazioni determinano un difetto nella secrezione di insulina senza insulino-resistenza. Il MODY3 è una forma di diabete che spesso si diagnostica in adolescenza o durante l’età adulta. All’OGTT si evidenzia una risposta dopo 120’ spesso compatibile con diabete mellito. È questa una forma di diabete che spesso si manifesta con sintomi osmotici (glicosuria, poliuria e polidipsia). Talvolta può esordire con chetoacidosi diabetica che richiede terapia insulinica anche per lungo tempo. Non si apprezza in questi soggetti la presenza di auto-anticorpi. La terapia presuppone la somministrazione di ipoglicemizzanti orali (sulfaniluree) e in alcuni casi insulina. Complicanze microvascolari del diabete, in particolare la retinopatia, si osservano frequentemente.

Forme meno frequenti di MODY

Il MODY1 è una forma di diabete monogenico caratterizzato da mutazioni a livello del fattore di crescita degli epatociti 4α. Spesso esordisce clinicamente in ragazzi dai 10 ai 30 anni di età, con progressivo peggioramento della tolleranza glucidica. Clinicamente è molto simile ai pazienti con MODY3. In circa il 30% dei casi è richiesta terapia insulinica.

Mutazioni in eterozigosi nel gene IPF1 sono responsabili del MODY4 che si caratterizza per un incompleto sviluppo embrionale del pancreas; al contrario, per mutazioni presenti in omozigosi si documenta una aplasia e insufficienza pancreatica completa (diabete neonatale).

La presenza di malformazioni renali (soprattutto cisti) e anomalie dello sviluppo dell’apparato genitale è una condizione peculiare del MODY5. Sono soggetti questi che spesso presentano anche ipertransaminasemia, alterazioni del pancreas esocrino, disturbi neuropsichiatrici, ipomagnesemia e ipoparatiroidismo.

Il MODY8 è invece caratterizzato oltre che da diabete mellito anche da disfunzioni del pancreas esocrino, atrofia pancreatica e lipomatosi.

Sindrome di Wolfram

La sindrome di Wolfram è un disordine degenerativo progressivo caratterizzato da diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica e sordità. Solitamente il diabete mellito non autoimmune e l’atrofia ottica compaiono nella prima decade di vita e rappresentano i principali segni clinici che pongono il sospetto diagnostico; la loro associazione presenta un valore predittivo positivo pari all’83%. Il diabete insipido e la sordità invece compaiono entro la seconda decade di vita. È una condizione clinica spesso associata anche a dilatazioni delle vie urinarie, atonia vescicale, atassia, insonnia, mioclonie, nistagmo orizzontale, riduzione delle risposte riflesse periferiche, disartria, episodi di apnea centrale, perdita del gusto e dell’olfatto. In rari casi è possibile il riscontro di dismotilità gastrointestinale e disturbi psichiatrici quali depressione, psicosi e tendenze suicidarie. Raramente è possibile documentare cataratta, retinopatia non proliferativa, disfunzione ipofisaria con deficit dell’ormone della crescita, ulcera peptica, anemia sideroblastica e trombocitopenia. Le principali cause di morte sono l’insufficienza respiratoria conseguente all’atrofia del tronco encefalico o l’insufficienza renale secondaria a infezioni del tratto urinario. Talvolta può manifestarsi una disfunzione estesa del sistema nervoso centrale che determina scomparsa del riflesso faringeo, frequenti episodi di aspirazione gastrica, importanti crisi ipoglicemiche nei pazienti insulino-trattati. È una patologia a trasmissione autosomica recessiva, riportata frequentemente nei casi di consanguineità genitoriale. Più della metà dei pazienti non supera i 35 anni di vita.

Il gene responsabile della sindrome di Wolfram è il gene denominato Wolframina (WFS1), mappato sul cromosoma 4p16.1; è costituito da 8 esoni (33,4 kb del DNA genomico). Il gene è espresso nel tessuto cardiaco dell’adulto, nel cervello, nella placenta, nel polmone, nel pancreas ma anche nei neuroni di strutture appartenenti al sistema limbico responsabili per questo delle alterazioni psichiatriche osservate in questi pazienti. Il gene codifica per un polipeptide di 890 aminoacidi; è una glicoproteina responsabile della regolazione del flusso ionico transmembrana e dell’omeostasi del calcio. È una proteina fondamentale nel regolare la sopravvivenza e il mantenimento di alcune linee cellulari neuronali ed endocrine (es. cellule β pancreatiche).

Il diabete mellito che caratterizza questo quadro sindromico è una forma di diabete simile al DM1, in assenza però di aplotipi HLA e di marker immunologici. Necessita di terapia insulinica; non si associa a complicanze micro-angiopatiche. L’atrofia del nervo ottico si manifesta invece con perdita e riduzione della visione dei colori e riduzione dell’acuità visiva; è una condizione a lenta progressione che conduce alla cecità. Dirimenti in tal senso sono: lo svolgimento di un esame oftalmologico con valutazione dell’acuità visiva, l’esecuzione di un test per la motilità oculare, l’esame del fundus, lo studio dei potenziali evocati visivi e del campo visivo, l’esecuzione di una RMN nucleare encefalica. Il diabete insipido centrale invece è caratterizzato dalla presenza di polidipsia e di poliuria; la diagnosi è confermata dal test di assetamento. Alla RMN encefalo si documenta una riduzione di segnale nell’ipotalamo e nell’ipofisi posteriore. L’ipoacusia o sordità centrale è invece secondaria a un danno del nervo acustico di tipo neurodegenerativo. La compromissione uditiva può essere conseguenza non solo di una disfunzione dei neuroni della coclea e delle fibre del nervo acustico, ma anche di compromissione neurodegenerativa del ponte. A livello del tratto genito-urinario è frequente il riscontro di una dilatazione e atonia vescicale associata a una bassa capacità e alta pressione vescicale con dissinergia sfinterica. Frequenti sono pertanto le infezioni delle vie urinarie ricorrenti che possono condurre a insufficienza renale e morte.

Diabete mellito associato a mutazioni del DNA mitocondriale

Alcune forme di diabete mellito non autoimmune possono associarsi a mutazioni puntiformi e riarrangiamenti a livello del DNA mitocondriale (mtDNA). La maggior parte delle delezioni del mtDNA è associata a un esordio precoce di diabete (già nei primi mesi di vita fino ai 5-10 anni di età) che ricorre secondo una trasmissione esclusivamente lungo la linea materna. Oltre al diabete possono comparire sintomi spesso sfumati o relativamente aspecifici quali la miopatia, la sordità neurosensoriale, le cefalee, le crisi epilettiche, la bassa statura, l’atassia, l’oftalmoplegia. Frequente è il riscontro di iperglicemia occasionale che progressivamente evolve verso l’intolleranza glucidica e quindi in diabete mellito manifesto. Non documentato è un esordio con DKA. In questi pazienti necessaria è la terapia insulinica sostitutiva.

Lipodistrofie

La lipodistrofia è una condizione clinica caratterizzata dalla perdita di tessuto adiposo, spesso associata ad alcune malattie rare. Esistono forme di lipodistrofia parziale e forme generalizzate. Le forme di lipodistrofia familiare parziale possono associarsi a DM2 con insulino-resistenza, talvolta correlato a dislipidemia. La lipodistrofia acquisita parziale invece si caratterizza per l’elevata frequenza di glomerulonefriti e altre malattie a patogenesi autoimmune; in questi casi il diabete mellito insulino-resistente è raro. Le forme di lipodistrofia generalizzata invece si dividono in forme congenite e forme acquisite. Si conoscono due forme di lipodistrofia generalizzata congenita: il tipo 1 (Berardinelli-Seip tipo 1), dovuta a mutazione del gene AGPAT2; e il tipo 2 (Berardinelli-Seip tipo 2) dovuta a mutazione del gene della seipina. Entrambe si caratterizzano per la presenza di lipodistrofia e per la presenza di diabete mellito, ipertrigliceridemia, steatosi epatica e acanthosis nigricans. Il tipo 2 presenta un fenotipo più grave. La lipodistrofia generalizzata acquisita invece inizia nell’infanzia o nell’adolescenza e coesistono acanthosis nigricans e steatosi epatica.

Conclusioni

Il DM1 rimane la forma di diabete più diffuso nei bambini; è bene tuttavia ricordare che esistono altre forme di diabete infantile, certamente meno note ma altrettanto importanti. Queste presuppongono percorsi diagnostici e terapeutici differenti e una attenta pianificazione del follow-up dei pazienti. È quindi importante per questi piccoli pazienti una attenta anamnesi familiare e personale, l’esecuzione di esami ematici mirati e la ricerca di mutazioni geniche specifiche per una corretta e adeguata gestione della malattia.

Tabella 2

DM1 DM2 GCK (MODY2) HNF-1α (MODY3)
Tx insulina Si Non sempre No Raramente
Parenti affetti 2-4%
Età di esordio Dall’età di 6 mesi Adolescenti e giovani adulti Dalla nascita Adolescenti e giovani adulti
Obesità Alcune volte Spesso Raramente Alcune volte
Glicemia Elevata Variabile Lieve iperglicemia Elevata
Auto-anticorpi No No No
C-peptide <0,33 0,5 à 1 0,1-0,7 0,1-0,7

Altri autori: Valeria Castorani – Clinica Pediatrica, Università di Chieti

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