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Il deficit di SHOX

Parere degli esperti |time pubblicato il
Il deficit di SHOX

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Il deficit di SHOX è il disturbo di crescita genetica più frequente associato a forme isolate e sindromiche di bassa statura. Due decenni di ricerca dimostrano il ruolo di SHOX come fattore di trascrizione coinvolto in diversi aspetti dello sviluppo osseo e della biologia delle cartilagini di accrescimento.

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Il deficit di SHOX è causato da mutazioni, delezioni, duplicazioni e mutazioni puntiformi a carico del gene o delle zone enhancers o regolatrici a monte e a valle del gene. Quasi la metà delle mutazioni causative sono a carico degli enhancers.

La gravità clinica del deficit di SHOX varia tra i sessi e mostra fenotipi che vanno dalla statura normale alla grave displasia scheletrica mesomelica. Le sue varie manifestazioni cliniche comprendono bassa statura isolata, discondrosteosi di Léri-Weill e displasia mesomelica di Langer. Inoltre, il deficit di SHOX contribuisce alla bassa statura della sindrome di Turner.

La carenza di SHOX può beneficiare del trattamento con GH ricombinante.

I cromosomi sessuali umani (cromosomi X e Y) svolgono un ruolo chiave nella determinazione della statura. Nei soggetti normali il gene SHOX (Short Stature Homeobox-containing gene) è presente in due copie omologhe, una su ogni cromosoma sessuale, nella regione PAR1. Per un “normale” livello di attività di SHOX è essenziale l’espressione di ciascuna delle due copie.

La statura degli individui adulti dipende sostanzialmente dalla lunghezza delle ossa lunghe. La cartilagine di coniugazione, tra epifisi e metafisi, è il luogo in cui si produce tale allungamento attraverso un processo ben coordinato di condensazione mesenchimale e proliferazione, maturazione e ipertrofia dei condrociti seguita da irrorazione vascolare e migrazione di osteoblasti e altre cellule del midollo osseo. SHOX è un fattore di trascrizione ed è espresso a livello della cartilagine di coniugazione dove modula la proliferazione e la maturazione dei condrociti. SHOX regola l’ossificazione endocondrale.

Il trattamento con GH è efficace per migliorare il deficit di crescita e le anomalie scheletriche riscontrate nei bambini con deficit di SHOX. Tuttavia, tra i bambini con bassa satura idiopatica (ISS) può essere difficile, prima della pubertà, distinguere coloro che hanno un ritardo costituzionale di crescita e di adolescenza e sono destinati a raggiungere un'altezza finale normale senza alcun trattamento. Poiché il raggiungimento dell'altezza normale è improbabile nei bambini con carenza di SHOX è particolarmente importante identificare precocemente quei bambini piccoli con mutazioni di SHOX in modo che possano trarre beneficio da un trattamento tempestivo con GH.

Il deficit di SHOX si traduce in un ampio spettro di fenotipi di bassa statura, inclusi discondrosteosi di Léri-Weill (LWD), displasia mesomelica di Langer (LD) e ISS, senza alcuna sproporzione o segno clinico caratteristico. La lunghezza alla nascita di solito è lievemente ridotta nei bambini con deficit di SHOX, ma una crescita insoddisfacente viene osservata già dalla prima infanzia. Nonostante la scarsa o nulla correlazione tra genotipo e fenotipo, una bassa statura mesomelica sproporzionata (accorciamento degli avambracci e delle gambe) caratterizza un'ampia frazione dei soggetti deficit di con SHOX. La sproporzione scheletrica mesomelica appare più sfumata nei bambini in età scolare e aumenta in frequenza e gravità con l'età.

Pertanto, un'analisi antropometrica dettagliata delle proporzioni corporee costituisce un importante criterio di selezione per consentire un uso più mirato dei test genetici. Questa analisi normalmente include la misurazione della statura (H), dell'ampiezza delle braccia (Arm Span) e della statura seduta (SH) e il calcolo dei rapporti Arm Span/H e SH/H. Rispetto agli standard di riferimento legati all'età, i bambini con carenza di SHOX presentano spesso Arm Span/H 55%.

Basandosi principalmente su questa osservazione sono stati sviluppati diversi sistemi di punteggio per aiutare gli endocrinologi pediatrici nello screening clinico per decidere quali pazienti candidare per l'analisi molecolare.

Binder propone il rapporto tra arti e tronco: (lunghezza delle gambe + apertura delle braccia) / altezza seduta come un buon predittore di deficit di SHOX.

Malaquias ha documentato difetti nel gene SHOX nei bambini con ISS considerando il rapporto tra statura seduta e statura per età e sesso. Nel 19% dei bambini con ISS con SH/H >2 SDS sono stati riscontrati deficit di SHOX. Questo suggerisce che il rapporto SH/H in SDS è uno strumento utile per selezionare i bambini candidati a indagine molecolare di SHOX. Curve di riferimento per questo rapporto sono le curve di Fredricks.

Rappold ha sviluppato un sistema di punteggio più completo che include la sproporzione corporea (rapporto tra Arm Span/H e SH/H) e altri indici come il BMI, l’ipertrofia muscolare, il cubito valgo, l’avambraccio corto, l’incurvamento dell'avambraccio e la lussazione dell'ulna (al gomito o al polso).

Gli elementi del punteggio e il loro peso relativo sono stati derivati dall'analisi multivariata di 1608 individui con bassa statura sporadica o familiare, 68 (4,2%) dei quali avevano carenza di SHOX.

Per un punteggio >7 (su un punteggio totale di 24), il tasso predittivo positivo per identificare una mutazione del gene SHOX era del 19%. Al momento della pubblicazione non erano note mutazioni a carico degli enhancercs di SHOX a valle o a monte e pertanto i pazienti non erano stati testati con sonde che esplorassero anche queste aree prossime al gene.

Il test comprensivo degli enhancers dovrebbe vedere aumentato il valore predittivo positivo di tale punteggio. La convalida di questo punteggio in un'ampia coorte indipendente di soggetti di bassa statura ha confermato la sua utilità.

L'esame approfondito delle radiografie della mano sinistra, standard diagnostico nei bambini con bassa statura per la valutazione dell'età ossea, può rivelare ulteriori indizi di deficit di SHOX. È importante riconoscere come segni scheletrici precoci di deficit di SHOX la “lucency” metafisaria e l'ipoplasia epifisaria sul lato mediale del radio distale, oltre al quarto metacarpo breve e al segno carpale (cioè diminuzione dell'angolo carpale 117°). In particolare, la lucency metafisaria sembra essere abbastanza specifica del deficit di SHOX nell'infanzia, sebbene scompaia con la maturazione scheletrica. Anche il segno carpale è caratteristico del deficit di SHOX, specialmente nelle età successive.

Sebbene questi segni non siano identificabili in tutti i pazienti con deficit di SHOX, possono essere buoni indicatori. Pertanto quando vengono visti andrebbero chieste Rx dell'avambraccio per esaminare la curvatura del radio e/o l'accorciamento indicativo del Madelung. I familiari di un probando con deficit di SHOX devono essere studiati indipendentemente dal fenotipo clinico. Infatti, gli studi familiari hanno identificato il deficit di SHOX in individui, specialmente nei maschi, con apparente ISS.

La selezione dei pazienti per il test genetico di SHOX richiede quindi una procedura in quattro fasi:

  1. la storia del paziente inclusa la storia familiare
  2. valutazioni auxologiche/antropometriche
  3. esame dei segni dismorfici, inclusi i familiari (ad es. Madelung)
  4. esami radiologici

Arm Span – tecnica di misurazione

  • Con il bambino a braccia distese viene presa la distanza tra le due estremità del 3’ dito mediante un metro a nastro. L’operatore è posizionato davanti o dietro al soggetto
  • La lunghezza totale degli arti superiori viene comparata alla statura in piedi:
  • Nei maschi sotto i 10 anni e le femmine sotto i 12 anni l’Arm Span è 1-2 cm inferiore all’altezza
  • Al di sopra di queste età l’Arm Span è uguale all’altezza

Statura seduta - tecnica di misurazione

  • Il bambino è seduto sull’apposito piano dello statimetro con le cosce orizzontali, la schiena dritta e la testa orientata secondo il piano orizzontale di Francoforte.
  • Il rilevatore esercita con le mani una lieve trazione verso l’alto sui processi mastoidei
  • Le curve di comparazione con la popolazione generale sono quelle di Tanner e di Prader

Ricerca dei segni dismorfici

  • Bassa statura disarmonica
  • Arti superiori brevi, soprattutto radio e ulna
  • Curvatura dell’avambraccio
  • Tibie curve e brevi
  • Brevità mesomelica degli arti più marcata nelle femmine
  • Elevato BMI con obesità viscerale
  • Ipertofia muscolare (aspetto massiccio, polpaccio grosso)
  • Cubito valgo (deformità del gomito caratterizzata dal fatto che l’asse del braccio forma con quello dell’avambraccio un angolo aperto all’esterno superiore ai 15°)
  • Palato arcuato
  • Micrognazia
  • 4° metacarpo corto
  • Deformità di Madelung

Indagine genetica

Con una combinazione di analisi MLPA e sequenziamento, difetti di SHOX sono stati trovati in circa il 10% dei bambini con bassa statura idiopatica in assenza di altri sintomi > causa monogenica più frequente di bassa statura con un'incidenza fino a 1:300 nella popolazione totale. Circa l'80% delle mutazioni di SHOX rilevate sono delezioni di diverse dimensioni che comprendono l'intero gene o le sue regioni enhancer. Microdelezioni che comprendono esoni singoli o multipli sono rare e si verificano in circa il 5% dei casi. Si possono trovare casualmente anche mutazioni missense o nonsense. Sono state segnalate anche duplicazioni del gene SHOX in pazienti di bassa statura. Queste duplicazioni sembrano ridurre l'espressione del gene SHOX modificando l'organizzazione del gene, in particolare la distanza appropriata tra il promotore e l’enhancer.

Fino a maggio 2016 sono state identificate 229 varianti della sequenza del DNA di SHOX nei pazienti di bassa statura. L'elenco aggiornato e completo di queste varianti alleliche di SHOX può essere trovato all’indirizzo http://www.shox.uni-hd.de.

Trattamento con GH

Il proseguimento del trattamento con GH fino alla statura finale ha prodotto un recupero staturale medio di oltre 1,3 SDS, che corrisponde a circa 8-9 cm.

Sabino Pesce - UOC Malattie Metaboliche ed Endocrinologia Pediatrica, AOU Policlinico, Bari

Bibliografia di riferimento

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    • Binder G. Short stature due to SHOX deficiency: genotype, phenotype, and therapy. Horm Res Paediatr 2011;75:81-89.
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    • Gatta V, Palka C, Chiavaroli V, et al. Spectrum of phenotypic anomalies in four families with deletion of the SHOX enhancer region. BMC Med Genet 2014;15:87.
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