Criteri clinici, laboratoristici e strumentali idonei nei bambini nati SGA per consentire terapia con rGH

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Criteri clinici, laboratoristici e strumentali idonei nei bambini nati SGA per consentire terapia con rGH

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Si definisce SGA (Small for Gestational Age) il neonato che, alla nascita, presenta un peso e/o una lunghezza inferiori a -2 deviazioni standard (DS) rispetto a quelli attesi per la sua età gestazionale. I criteri per definire un neonato si basano su: dati precisi dell’età gestazionale (ottenuta dall’esame ecografico nel primo trimestre di gravidanza); precise misure, alla nascita, del peso corporeo e della lunghezza; un adeguato riferimento a tabelle auxologiche, per peso e lunghezza, della popolazione di appartenenza del neonato in esame.

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È importante differenziare la condizione di SGA dal ritardo di crescita intrauterino (Intrauterine Growth Retardation, IUGR). Il neonato IUGR presenta una ridotta velocità di crescita fetale, con conseguente compromissione del potenziale di crescita; è un processo longitudinale e la diagnosi è prenatale e si basa su misure effettuate mediante l’esame ecografico. Come detto, il neonato è invece definito SGA se alla valutazione auxologica post-natale presenta peso e la lunghezza alla nascita inferiori rispetto a un cut-off determinato, (inferiori a -2 DS) [1]. La condizione di IUGR aumenta la probabilità di nascere SGA e, in questi casi, vi è un aumento della morbilità e della mortalità perinatali, rischio incrementato ulteriormente dalla prematurità. Nel neonato SGA sono descritte compromissione staturale e complicanze metaboliche, quali intolleranza glucidica, insulino-resistenza, diabete mellito di tipo 2, ipertensione arteriosa e patologia cardiovascolare, dislipidemia, sovrappeso/obesità e sindrome metabolica [2]. Sono state inoltre descritte alterazioni intellettive e cognitive; pertanto è importante valutare anche la funzione neurocognitiva di tali bambini [3].

È ampiamente documentato il rischio di compromissione staturale nei bambini nati SGA con conseguente bassa statura nell’età adulta (statura finale inferiore a -2 DS). Il raggiungimento di una statura adulta nella norma è riportato nell’85-90% dei casi (catch-up growth). Tale processo solitamente inizia dai 12 mesi di vita e si conclude intorno al secondo anno, se il soggetto SGA è nato a termine, mentre può realizzarsi fino al quarto anno se è nato pretermine. Nel restante 10-15% dei casi non si ha recupero staturale e ciò comporta una bassa statura adulta (statura finale inferiore a -2 DS) [4]. È inoltre documentato che bambini con età gestazionale inferiore alle 32 settimane hanno un rischio maggiore di avere bassa statura in età adulta [5]. Non è tuttora nota una specifica eziologia di un mancato recupero di crescita staturale. L’asse GH-IGF-1 è stato ampiamente studiato e i risultati non sono univoci. Nei bambini SGA la valutazione dell’asse GH-IGF-1 non è richiesta; tuttavia tale approfondimento deve essere effettuato in caso di velocità di crescita persistentemente ridotta e di segni di deficit di GH o di ipopituitarismo. Delezioni, mutazioni e polimorfismi dei geni dell’IGF-1 e del recettore dell’IGF-1 sono stati associati a scarso peso alla nascita e a ridotta crescita post-natale [4].

I bambini nati SGA sono a maggior rischio di sviluppare intolleranza glucidica, insulino-resistenza, diabete tipo 2, ipertensione arteriosa, dislipidemia, sovrappeso/obesità e sindrome metabolica [2,6]. Queste alterazioni sono particolarmente evidenti nei soggetti con un precoce recupero ponderale, in cui, oltre al raggiungimento del potenziale di crescita, vi è un eccessivo deposito di tessuto adiposo. L’incremento dei livelli di insulina e dell’adiposità centrale, possono essere presenti nei bambini nati SGA con catch-up growth già nei primi anni di vita. Anche il metabolismo osseo deve essere sorvegliato; è stato infatti dimostrato che il contenuto minerale osseo è diminuito in questi bambini e un’ulteriore diminuzione si ha nel caso in cui alla condizione di SGA si aggiunga la nascita pretermine e/o il ritardo di crescita intrauterino [7].

In merito alla funzione neuropsichica dei bambini nati SGA, sono descritte alterazioni intellettive e cognitive, di natura e gravità ampiamente differenti. È dimostrata la presenza di recettori per il GH nel cervello, principalmente nel plesso corioideo, nell’ipotalamo, nell’ipofisi, nel putamen e nell’ippocampo [3]. Questo conferma che tale organo rappresenta un bersaglio dell’ormone della crescita. Negli adulti con deficit di GH, gli effetti del GH sulla funzione neurocognitiva sono ormai noti e ampiamente descritti, mentre nei bambini SGA gli studi condotti sugli effetti del GH esogeno sulla funzione cognitiva e intellettiva sono ancora pochi e contraddittori.

Nel 2006 sono state stabilite le Linee Guida per la gestione del bambino SGA, delineandone l’approccio diagnostico-terapeutico [4]. È fondamentale nei soggetti SGA senza recupero staturale un corretto inquadramento diagnostico e quindi un trattamento con ormone della crescita. L’obiettivo della terapia con GH nei bambini di bassa statura nati SGA è quello di indurre il recupero staturale, normalizzare il canale di crescita e ottenere una statura finale inquadrata nel target genetico. Inoltre la terapia con GH ha lo scopo di ridurre il rischio di patologia metabolica e migliorare la qualità della vita di questi soggetti. La terapia con rGH in tali soggetti è stata approvata dalla FDA (Food and Drug Administration) e dall’EMEA (European Medicines Agency) già da diversi anni. Nel 2001 la FDA ha approvato l’uso dell’ormone della crescita per il trattamento dei nati SGA che non hanno presentato il recupero staturale entro due anni di età; il dosaggio approvato dalla FDA risulta pari a 0,07 mg/kg/die. In Europa, nel 2003 è stato approvato dall’EMEA tale trattamento ma con diverse condizioni rispetto alla FDA. Nello specifico si tiene conto dell’età all’inizio della terapia, della statura all’inizio del trattamento, della velocità di crescita prima del trattamento e della statura rispetto al bersaglio genetico. Anche la dose consigliata è differente e nello specifico più bassa rispetto a quella indicata dall’FDA: essa è infatti di 0,035 mg/kg/die [4].

Da dicembre 2009, in Italia, con la “modifica della nota AIFA 39” (Supplemento ordinario n. 229 alla Gazzetta Ufficiale. Modifica alla nota AIFA 39), il farmaco è prescrivibile e rimborsabile dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN). Secondo la nota AIFA è possibile prescrivere ormone della crescita in bambini che presentano: peso alla nascita uguale o inferiore a -2 DS (<3° centile) per l’età gestazionale e comunque inferiore a 2550 g, età al momento della proposta di somministrazione del GH uguale o superiore ai 4 anni, statura inferiore o uguale a -2,5 DS e velocità di crescita inferiore al 50° centile. Oltre a tali requisiti è prevista l’autorizzazione delle Commissioni Regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH; tale autorizzazione al trattamento è concessa per 2 anni, dopo i quali il proseguimento terapeutico potrà essere nuovamente autorizzato dopo una verifica dei risultati clinici ottenuti.

È consigliabile iniziare terapia con rGH da un’età che va dai 2 ai 4 anni, tenendo conto che un’età più precoce di inizio della terapia farmacologica ha un ruolo fondamentale per il raggiungimento di una statura finale appropriata; un ritardo terapeutico, infatti, è associato a una risposta staturale ridotta [5], in accordo con quanto concluso da uno studio che ha dimostrato che trattare soggetti SGA ormai adolescenti determina un limitato incremento della statura finale, rispetto a quello ottenibile con un inizio precoce della terapia [8]. È fondamentale escludere altre cause di bassa statura prima di iniziare terapia con rGH; nello specifico va valutata la presenza di cure mediche che interferiscono negativamente con la crescita, malattie croniche, disordini endocrini o sindromi associate alla bassa statura. Non è necessario effettuare test di riserva di GH prima di iniziare la terapia.

L’efficacia del trattamento con GH nei bambini nati SGA di bassa statura è stato ampiamente descritto. In uno studio, in particolare, viene effettuata una metanalisi dei principali studi attraverso una revisione sistematica di tutti gli studi controllati e randomizzati sull’uso del GH nei bambini SGA. Da tale studio emerge che i soggetti trattati raggiungono un’altezza media significativamente superiore a quella dei controlli non trattati. Nello specifico viene riportato nei soggetti trattati un guadagno staturale di 9,5 cm a fronte di 1,6 cm nei soggetti non trattati [9]. È quindi dimostrato che il trattamento con ormone della crescita migliora la prognosi staturale dei pazienti SGA senza spontaneo recupero staturale, permettendo loro di raggiungere una statura finale superiore a -2 DS e inquadrata nel proprio target genetico.

Nei soggetti SGA trattati con rGH la risposta, in senso di guadagno staturale, è eterogenea. L’età cronologica all’inizio della terapia (correlazione negativa), la statura all’inizio della terapia, il target genetico, la durata della terapia, la durata del trattamento prima della pubertà (correlazione positiva) sono fattori predittivi di una migliore risposta al trattamento. Attualmente non è ancora dimostrata un’eventuale associazione tra la risposta al trattamento con GH e la correlazione a specifici assetti genetici. In letteratura viene anche ampiamente discussa la giusta dose terapeutica. In particolare. vengono analizzati la scelta di una terapia ad alte (0,067 mg/kg/die) o a basse dosi (0,033 mg/kg/die) e gli schemi terapeutici continui o discontinui. Riguardo le dosi, le conclusioni dei vari studi suggeriscono che le alte dosi, eventualmente utilizzabili all’inizio del trattamento in presenza di un importante deficit staturale, non determinano una differenza statisticamente significativa sulla statura finale rispetto alle dosi inferiori [9]. Sulla scelta di un trattamento continuo verso discontinuo, dal confronto è emerso che è preferibile la somministrazione continua.

Oltre gli effetti metabolici benefici ampiamente descritti non è trascurabile la qualità di vita nei bambini SGA trattati con rGH. La bassa statura si associa a problemi psicosociali causando nell’individuo problemi comportamentali ed emozionali. La bassa statura può influire negativamente su quella che viene definita qualità della vita correlata alla salute, che valuta oltre agli aspetti fisici quelli psichici e sociali. In uno studio in cui viene valutata la qualità di vita di soggetti SGA trattati continuativamente con rGH è dimostrato un miglioramento evidente, oltre che dell’altezza adulta definitiva, anche della qualità di vita [10]. È necessario un attento follow-up metabolico dei soggetti SGA trattati con rGH avendo il GH un’azione sul metabolismo lipidico e glucidico ossia lipolitico e iperglicemizzante. I dati descritti in letteratura sul metabolismo glucidico sono tranquillizzanti; in uno studio viene riportato un incremento dei valori di glucosio e di insulina a digiuno durante terapia con GH, senza cambiamenti dei livelli di emoglobina glicosilata (HbA1c). Tale studio, inoltre, evidenzia come dopo 6,5 anni di sospensione di un trattamento a lungo termine con GH non vi siano differenze significative tra i giovani adulti SGA trattati in precedenza e i giovani adulti SGA mai trattati. Dopo l’interruzione del trattamento i valori di insulina tendono a normalizzarsi, concludendo che gli effetti sul metabolismo glucidico sono reversibili. Analogamente non sono stati riportati effetti negativi sul metabolismo lipidico, la pressione arteriosa, il BMI e la massa ossea [11].

Bibliografia

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  3. De Bie HM, Oostrom KJ, Delemarrevan de Waal HA. Brain development, intelligence and cognitive outcome in children born small for gestational age. Hormon res paediatr 2010;73(1):6-14.
  4. Clayton PE, Cianfarani S, Czernichow P, et al. Management of the childborn small for gestational age through to adulthhod: A Consensus Statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:804-10.
  5. Houk CP, Lee PA. Early diagnosis and treatment referral of children born small for gestational age without catch-up growth are critical for optimal growth outcomes. Int J Pediat Endocrinol 2012;2012:11.
  6. Reinehr T, Kleber M, Toschke AM. Small for gestational age status is associated with metabolic syndrome in overweight children. Eur J Endocrinol 2009;160(4):579-84.
  7. Beltrand J, Alison M, Nicolescu R, et al. Bone mineral content at birth is determined both by birth weight and fetal growth pattern. Pediatr Res 2008;64(1):86-90.
  8. Carel J, Chatelain P, RochiccioliP, Chaussain J-L. Improvement in adult height after growth hormone treatment in adolescents with short stature born small for gestational age: Results of a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(4):1587-93.
  9. Maiorana A, Cianfarani S. Impact of growth hormone therapy on adult height of children born small for gestational age. Pediatrics 2009;124:e519-31.
  10. Bannink E, Djurhuus CB, Christensen T, et al. Adult height and healt-related quality of life after growth hormone therapy in small for gestational age subjects. J Med Econom 2010;13:221-7.
  11. van Dijk M, Bannink EM, van Pareren YK, et al. Risk factors for diabetes mellitus type 2 and metabolic syndrome are comparable for previously growth hormone-treated young adults born small for gestational age (sga) and untreated short SGA controls. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):160-5.
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