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Crescita in pubertà

Parere degli esperti |time pubblicato il
Crescita in pubertà

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Il controllo dell’avvio dello sviluppo puberale richiede la complessa interazione tra ormoni pituitari e gonadici. In un momento ben definito e programmato della vita del bambino quando inizia l’ingresso in pubertà si assiste a un aumento nell’ampiezza dei picchi di GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine) che innescano una cascata di eventi che includono l’aumento dell’ampiezza dei picchi di FSH (ormone follicostimolante) e LH (ormone luteinizzante), seguiti da un marcato incremento degli steroidi sessuali, che come conseguenza determinano un aumento nell’increzione di GH (ormone della crescita) e di IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile). Molte evidenze suggeriscono che vi sia una stretta interazione tra l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e l’asse GHRH (ormone di rilascio del GH) e GH e IGF-1. Sia gli estrogeni sia gli androgeni determinano un marcato aumento nella produzione del GH e vi è una forte evidenza che siano prevalentemente gli estrogeni a esercitare un influsso positivo sulla produzione del GH durante la pubertà anche nei maschi.

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L’incremento di questi ormoni ha influenza sulla crescita, sull’incremento della massa muscolare e sulla mineralizzazione ossea. In pubertà si assiste a una vera e propria cascata ormonale. Il “gonadostato ipotalamico” si attiva, aumentando la pulsatilità delle gonadotropine, attivando la produzione di ormoni sessuali, con effetto sull’asse ipotalamo-ipofisi, inducendo l’increzione di GH e aumentando la produzione di IGF-1. Questi tre ormoni – GH, IGF-1 e ormoni sessuali – aumentano reciprocamente la loro attività in pubertà. L’increzione spontanea di GH varia molto in questa fase della vita. Generalmente l’increzione è bassa all’inizio dello sviluppo puberale, infatti la velocità di crescita pre-puberale può decrescere (<4 cm/aa). Procedendo nello sviluppo puberale l’ampiezza dei picchi di GH aumenta fino alla media-tarda pubertà e questo è dovuto al corrispondente incremento degli ormoni sessuali, specialmente gli estrogeni.

Alcuni autori hanno studiato, in 132 bambini e adolescenti di normale statura, le concentrazioni di GH ottenute da prelievi di sangue effettuati ogni 20 minuti per 24 ore. Da questi dati è emerso che i livelli di GH aumentano progressivamente durante lo sviluppo puberale in entrambi i sessi, con i livelli maggiori nella media pubertà per le femmine (stadio 3 e 4) e nella media/tarda pubertà nei maschi (stadio 3 e 5). Questi dati sono in linea con l’osservazione che lo spurt puberale si verifica cronologicamente prima nelle femmine, mentre nei maschi adolescenti lo spurt puberale si verifica verso la media-fine pubertà.

Con la maturazione dell’età ossea oltre gli 8 anni, l’aumento dei livelli medi dei picchi di GH aumenta nelle femmine, nei maschi invece vi è una riduzione nell’ampiezza dei picchi fino al raggiungimento di un’età ossea di 11 anni, seguita da un successivo aumento. Pertanto, se si comparassero i livelli di GH di un ragazzo affetto da bassa statura a uno stadio puberale 2 ai livelli di GH presenti negli stadi puberali successivi, si potrebbe impropriamente considerarli deficitari; si segnala, infatti, come questi soggetti (età ossea ritardata e stadio puberale 2) spesso giungano all’osservazione medica per bassa statura.

Parallelamente, anche considerando i livelli di IGF-1 si può osservare come questi abbiano un evidente aumento nel periodo puberale in corrispondenza con lo spurt; in particolare l’aumento dei valori di IGF-1 risulta essere più precoce nelle femmine rispetto ai maschi (analogamente all’andamento dello sviluppo e dello spurt puberale nei due sessi). I livelli di IGF-1 tendono al termine dello sviluppo a ridursi progressivamente nel tempo.

Durante lo sviluppo puberale la frequenza nella pulsatilità dell’increzione di GH non varia significativamente, quello che cambia parallelamente all’avanzamento della maturazione ossea è l’ampiezza dei picchi di GH.

Questi importanti cambiamenti nel sistema neuroendocrino e gli effetti sui tessuti bersaglio si osservano solo durante la finestra temporale dello sviluppo puberale, al termine del quale la produzione di GH e IGF-1 si riduce progressivamente, nonostante permanga attiva la produzione di ormoni sessuali da parte delle gonadi.

Gli steroidi sessuali influenzano l’increzione di GH su multipli livelli dell’asse ipotalamo-ipofisi. Diversi studi analizzano la complessa interazione tra l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e l’asse GH-IGF-1 durante lo sviluppo puberale. Esistono forti evidenze di come questi due assi si stimolino reciprocamente in questo periodo temporale. L’effetto androgenico sull’asse neuroendocrino sembra maggiormente secondario all’aromatizzazione a estrogeni degli androgeni, per quanto riguarda la modulazione del rilascio di GH; il controllo dell’anabolismo proteico sui siti distali appare essere invece principalmente mediato del recettore degli androgeni.

Particolarmente difficile risulta essere la valutazione del soggetto peripuberale affetto da rallentamento della velocità di crescita. Durante la pubertà, come è già stato detto, si assiste all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi determinante sia un largo aumento della concentrazione circolante di ormoni sessuali sia l’aumento in ampiezza dei picchi di GH, la concentrazione di IGF-1 e le dimensioni dell’adenoipofisi.

I ragazzi/e nel periodo peripuberale e quelli che presentano pubertà ritardata spesso presentano un rallentamento nella velocità di crescita e una bassa statura che inducono i genitori a sottoporre i propri figli alla valutazione dello stato ormonale da parte del pediatra endocrinologo.

I test da stimolo per GH in questa fascia di età spesso sono indicativi di una diagnosi di deficit ormonale, tuttavia l’osservazione nel tempo di questi pazienti ha spesso evidenziato come l’increzione di ormone della crescita si normalizzasse al retesting (test che si effettua nell’età di transizione quando la crescita si è conclusa)

È stato evidenziato che il 61% dei soggetti con adeguata statura in epoca prepuberale presenti un picco di GH inferiore a 7,2 ng/ml dopo 3 diversi test da stimolo. Questi dati suggeriscono che la patologia primaria nella maggior parte di questi pazienti sia il deficit di ormoni sessuali e non il deficit di GH, orientando verso la diagnosi di ritardo costituzionale di crescita e sviluppo puberale. La valutazione del bambino prepubere con rallentamento accrescitivo risulta pertanto essere problematica in quanto è difficile porre diagnosi differenziale tra deficit di GH e ritardo costituzionale di crescita e pubertà. Il rischio è quello di avere risultati falsamente positivi (falsamente patologici) ai test di stimolo per ormone della crescita, ai quali consegua la prescrizione di una terapia prolungata, costosa e, come con tutti i trattamenti, con possibili effetti avversi. È evidente come spesso i test vengano effettuati in concomitanza del periodo in cui la velocità di crescita raggiunge il picco minimo fisiologico (nadir).

Sono state proposte due soluzioni per aiutare il clinico nella diagnosi differenziale e ridurre il numero di falsi positivi ai test ormonali valutanti increzione GH: ritestare i pazienti durante lo sviluppo puberale o ritestare i pazienti dopo il priming con steroidi.

Il priming con steroidi, adottato per ridurre la percentuale di falsi positivi, fu introdotto per la prima volta nel 1981. All’epoca la disponibilità del trattamento con ormone della crescita era inferiore a quella attuale ed era importante identificare con certezza il paziente che necessitasse il trattamento ormonale, pertanto il priming poteva essere un valido strumento d’aiuto per il medico.

Tra i pediatri endocrinologi esistono attualmente due scuole di pensiero contrapposte riguardo al priming: la prima sostiene come il priming riduca la percentuale di pazienti falsamente positivi ai test da stimolo per GH nel periodo peripuberale e quindi debba essere usato. La seconda e contrapposta scuola di pensiero sostiene che il priming determini un aumento solo momentaneo dell’increzione di GH ai test da stimolo, a ciò conseguirebbe una mancata diagnosi di deficit di GH in pazienti che potrebbero beneficiare del trattamento con ormone somatotropo. Questa pratica tutt’oggi rimane oggetto di dibattito. Un’intervista condotta nel 2001 tra 235 membri della European Society for Pediatric Endocrinology ha rivelato come il priming fosse usato dal 50,2% nei maschi (di età media 10,6 +/- 0,18) e dal 40,9% nelle femmine (di età media 9,24 +/- 0,21). In un’altra intervista condotta su 251 pediatri endocrinologi negli USA è stato evidenziato che solo 1/3 degli intervistati utilizzava il priming nei pazienti peripuberali. Nel 2016 le linee guida della Pediatric Endocrine Society hanno raccomandato l’utilizzo di priming con ormoni sessuali. La German Society for Paediatric Endocrinology and Diabetology ha già raccomandato l’utilizzo del priming nel 2008. Esistono in ogni caso delle controversie riguardo a chi candidare per l’utilizzo del priming, al tipo di ormone e alla posologia da utilizzare.

Il razionale dell’utilizzo del priming con steroidi sessuali prima dei test da stimolo con GH deriva dalle seguenti osservazioni:

  • La secrezione endogena di GH aumenta spontaneamente durante la pubertà
  • Il trattamento con steroidi aumenta i livelli circolanti di GH
  • Gli steroidi influenzano l’increzione di GH su multipli livelli dell’asse ipotalamo-ipofisi.

Alcuni autori hanno chiaramente dimostrato come la spontanea increzione di ormone della crescita misurata in 24 ore (su campioni ematici prelevati ogni 20 minuti) su bambini sani aumenti progressivamente durante lo sviluppo puberale e altri studiosi hanno valutato il picco di risposta a tre differenti test da stimolo (esercizio fisico e test da stimolo con arginina-insulina) in 84 soggetti sani in vari stadi puberali e hanno evidenziato come i picchi di risposta aumentino significativamente con l’avanzamento dello sviluppo puberale .

Diversi autori suggeriscono che il trattamento con steroidi sessuali aumenti i livelli di GH. Alcuni autori hanno evidenziano come la somministrazione di estrogeni o testosterone nei giorni precedenti al test da stimolo per GH in soggetti di normale statura prepuberi aumenti marcatamente la risposta del picco di GH sia all’esercizio standardizzato sia ai test ormonali classici.

Concludendo, l’utilizzo del priming con ormoni sessuali steroidei nel periodo prepuberale è ancora argomento di dibattito nella comunità scientifica. Prendendo in considerazioni i dati della letteratura più recenti sembra vi sia un iniziale grado di raccomandazione nell’utilizzo al fine di aiutare il clinico nell’approccio al bambino con rallentamento di crescita peri-puberale e consentire una diagnosi differenziale tra ritardo costituzionale di crescita e pubertà versus deficit di ormone della crescita. Non esiste inoltre unanimità nella scelta di: criteri di selezione, tipo di ormone e posologia da adottare; pertanto qualora si decidesse di introdurre la pratica di priming all’interno dei protocolli dovrebbero essere stabilite delle linee guida definite da perseguire.

Gabriella Pozzobon, Chiara Damia - Ospedale San Raffaele, Dipartimento Materno-Infantile, Reparto di Pediatria, Università Vita e Salute, Milano

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