Le condrodisplasie nei bambini

Parere degli esperti |
Fact checked
Le condrodisplasie nei bambini

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Sebbene le condrodisplasie rappresentino una condizione patologica nota da decenni, soltanto negli ultimi anni si sono delineate nuove promettenti prospettive terapeutiche, mirate ai meccanismi che stanno alla base della malattia e non solo alla correzione chirurgica dei difetti ad essa associati.

Potrebbe interessarti anche…

In questo articolo verranno presentate le principali caratteristiche delle condrodisplasie, in particolare verranno illustrate la classificazione, l’epidemiologia, l’iter diagnostico e verrà descritto in particolare uno specifico gruppo di condrodisplasie associate alla mutazione del gene FGFR3, gruppo verso il quale sono rivolte le nuove proposte terapeutiche.

Definizione e classificazione

Il termine “condrodisplasie” si riferisce collettivamente a un gruppo di difetti dello sviluppo e della differenziazione del tessuto osseo e cartilagineo, comprendente forme geneticamente e clinicamente eterogenee tra loro [1].

Le modalità di classificazione di tali patologie, così come le modalità di definizione di ogni specifica condrodisplasia, hanno subito una sostanziale evoluzione negli ultimi lustri [2].

Prima degli anni ’60 alla maggior parte dei pazienti con ipostaturalismo non armonico veniva attribuita diagnosi di acondroplasia o sindrome di Morquio, in base al fatto che l’accorciamento colpisse prevalentemente gli arti o il tronco [3].

L’eterogeneità di queste patologie iniziò a essere apprezzata proprio a partire dagli anni ’60, con la definizione di ogni specifico disordine in base alle caratteristiche cliniche e alla modalità di trasmissione osservata [2].

Negli anni ’70 furono introdotti nella classificazione delle condrodisplasie criteri aggiuntivi sia radiografici sia istologici.

A metà degli anni ’80, in risposta al rapido aumento del numero di condrodisplasie delineate in base ai criteri clinici, radiologici e istologici, un ulteriore elemento venne aggiunto alla definizione di ogni specifica condrodisplasia: l’appartenenza a una “famiglia di condrodisplasie” [2].

Alla base di questo nuovo tipo di classificazione vi era l’ipotesi che condrodisplasie clinicamente simili fossero patogeneticamente correlate e, dal momento che la similitudine clinica veniva definita qualitativamente, la stessa famiglia poteva comprendere disordini di gravità molto variabile [4,5].

Negli anni ’90, grazie ai rapidi progressi nel campo della genetica molecolare, questo nuovo livello venne introdotto all’interno della classificazione delle condrodisplasie e in pochi anni vennero identificate le mutazioni genetiche responsabili delle maggiori forme di condrodisplasia. In molti casi disordini appartenenti alla stessa famiglia si rivelarono causati da mutazioni all’interno dello stesso gene. In altri casi tuttavia, disordini prima considerati differenti e inseriti in famiglie diverse rivelarono mutazioni a carico dello stesso gene [2,6].

Nella più recente revisione della classificazione delle displasie scheletriche, pubblicata nel 2015, mentre il numero di patologie è diminuito da 456 a 436 rispetto alla precedente revisione del 2011, il numero di famiglie è aumentato da 40 a 42 e il numero di geni coinvolti è aumentato da 226 a 364 [7].

La definizione di condrodisplasia continuerà a evolversi nel tempo, parallelamente alla sempre più accurata definizione dei meccanismi patogenetici. Comprendere la funzione dei prodotti genici e le modalità con cui essi interagiscono tra loro per promuovere e regolare lo sviluppo e la crescita scheletrici probabilmente darà risposta a numerosi quesiti in sospeso, come il modo in cui mutazioni di diversi geni causano fenotipi clinici simili, oltre a dare importanti spunti per lo sviluppo di terapie mirate innovative [1].

Epidemiologia

Sebbene ogni displasia scheletrica singolarmente sia rara, l’incidenza collettiva è stimata pari a 1:4000-1:5000 nati vivi/anno.

Queste anomalie congenite attualmente vengono identificate in circa il 5% dei neonati, anche se la reale incidenza è verosimilmente maggiore a causa dei numerosi casi non diagnosticati o nei quali viene posta una diagnosi errata [1].

Iter diagnostico

Nonostante il sospetto diagnostico venga posto inizialmente tramite la raccolta della storia familiare e personale del bambino e l’esame clinico, con particolare attenzione alla valutazione auxologica e alla ricerca di alcuni dismorfismi caratteristici, la conferma diagnostica si ottiene tramite test genetici specifici.

Una valutazione radiologica inoltre è necessaria per definire la gravità della patologia e l’eventuale presenza di complicanze [1,8].

In particolare, la valutazione clinica deve comprendere la rilevazione dei seguenti parametri: peso, lunghezza e circonferenza cranica alla nascita, valutazione della curva di crescita sia staturale sia ponderale e della curva di aumento della circonferenza cranica, rapporto tra segmento corporeo superiore e inferiore, descrizione dell’eventuale accorciamento delle estremità, caratteristiche del cranio, anomalie dentali, scoliosi, lordosi, varismo o valgismo del ginocchio. Dovrebbero essere valutate inoltre le caratteristiche di pelle, unghie e capelli, insieme a disturbi cognitivi e potenziali anomalie dell’udito e/o della vista.

Dovrebbero essere eseguiti esami ematici generali, oltre a test renali, epatici e cardiaci per valutare l’eventuale presenza di complicanze a carico di tali organi [1,8].

Condrodisplasie da mutazioni in FGFR3

Epidemiologia ed eziologia

Le displasie scheletriche da mutazioni del gene FGFR3 rappresentano la causa più frequente di ipostaturalismo disarmonico [1,9].

Sono dovute a mutazioni in diversi domini del gene FGFR3, localizzato a livello del braccio corto del cromosoma 4 (4p16.3), che codifica per il recettore tipo 3 del fattore di crescita dei fibroblasti, la cui funzione essenziale è inibire la proliferazione dei condroblasti a livello delle cartilagini di coniugazione e favorirne la maturazione e differenziazione [10].

La trasmissione ereditaria è di tipo autosomico dominante (può pertanto essere trasmesso anche da un solo genitore con una probabilità pari al 50%), tuttavia frequentemente si tratta di mutazioni di nuova insorgenza, cioè non presenti nei genitori.

Sono inoltre mutazioni con “guadagno di funzione”, che determinano quindi l’attivazione costitutiva del recettore con conseguente significativa riduzione dell’ossificazione endocondrale [1,9,11].

Caratteristiche cliniche

Sono caratterizzate clinicamente da una sproporzione tronco-arti con prevalenza del tronco e accorciamento della porzione prossimale degli arti, ovvero primariamente a carico dell’omero e del femore (rizomelico) [1,9].

Esistono 4 presentazioni cliniche di diversa gravità.

L’acondroplasia è il disordine più comune appartenente a questo gruppo, con un’incidenza pari a 1:25.000 nati vivi/anno. Più dell’80% dei casi originano da mutazioni de novo e l’età paterna avanzata costituisce un noto fattore di rischio [9].

Il neonato con acondroplasia presenza macrocrania evidente, fronte ampia, profilo facciale appiattito, naso a sella, addome prominente, brevità degli arti con prevalente interessamento dei segmenti prossimali (rizomelici), brachidattilia con mani a tridente (dita corte con presenza di uno spazio maggiore rispetto alla norma tra le dita anulare e medio) e isodattilia (dita della stessa lunghezza).

Si osserva in genere una discreta riduzione del tono muscolare durante l’infanzia, sebbene tale condizione vada incontro a progressiva risoluzione spontanea [9,12].

L’altezza nell’adulto varia da 132 a 147 cm, benché la qualità di vita sia fortemente condizionata dalla bassa statura e dai dismorfismi caratteristici [13].

Le complicanze gravi, quali idrocefalo e compressione del midollo da stenosi del forame magno, sono rare e la prognosi dunque è buona, con un’aspettativa di vita mediamente di 61 anni, minore di circa 10 anni rispetto alla popolazione generale. In questi pazienti sono frequenti invece l’obesità e le complicanze scheletriche quali gibbo dorsale, iperlordosi lombare, stenosi spinale, incurvamento di tibia e fibula [9,12].

L’ipocondroplasia ha un’incidenza di 1:33.000 nati vivi/anno ed è una condizione simile all’acondroplasia, rispetto alla quale presenta una sintomatologia più lieve e una minore incidenza di complicanze. L’accorciamento rizomelico delle ossa lunghe può essere molto sfumato nei primi anni di vita, ritardando pertanto la diagnosi. La statura finale è in genere 2-3 deviazioni standard sotto la media. La scoliosi e la lordosi lombare sono di minore entità, ma è frequente una lieve curvatura degli arti inferiori con varismo del ginocchio. Lo sviluppo intellettivo è normale e l’aspettativa di vita è buona [13].

La displasia tanatoforaè una forma di nanismo disarmonico letale nel periodo perinatale. L’incidenza è pari a 1:50.000 nati vivi/anno. È caratterizzata da micromelia, femori incurvati a cornetta di telefono, macrocefalia con cranio a trifoglio e fronte bombata, torace ristretto a campana, costole corte, brachidattilia, ipotonia, pliche cutanee ridondanti.

Spesso la diagnosi è posta già in epoca prenatale per il marcato accorciamento degli arti. I neonati muoiono in genere nei primi giorni di vita per insufficienza respiratoria secondaria all’ipoplasia polmonare, al torace ristretto e alla compressione del tronco encefalico da restringimento del forame magno. Esiste un secondo tipo di displasia tanatofora che presenta una minore compromissione dei femori e del cranio [14].

La sindrome SADDAN (Severe Achondroplasia with Developmental Delay and Achantosis Nigricans) è una rara forma di displasia scheletrica caratterizzata da statura estremamente bassa, grave incurvamento tibiale, marcato ritardo psicomotorio e acanthosis nigricans. Sebbene anche per questa patologia le complicanze respiratorie siano molto frequenti, sono stati descritti diversi soggetti con sopravvivenza oltre l’età infantile [15].

Diagnosi

La diagnosi si basa sul quadro clinico e radiografico e viene successivamente confermata dall’analisi molecolare. La diagnosi prenatale è possibile qualora la mutazione causativa sia già stata identificata nella famiglia [1].

Trattamento

La gestione di un bambino con condrodisplasia può essere ottimizzata utilizzando un approccio multidisciplinare, con un team specialistico che dovrebbe coinvolgere pediatri, genetisti, neurologi e neurochirurghi pediatrici, pneumologi pediatrici e chirurghi ortopedici pediatrici [9].

L’assistenza preventiva è essenziale e gli sforzi dovrebbero essere diretti a identificare i bambini ad alto rischio di sviluppare complicanze, in modo da mettere in atto appropriati e precoci interventi terapeutici per prevenire sequele permanenti [9,16].

L’intervento chirurgico è una forma comune di terapia per l’ipostaturalismo sia armonico sia disarmonico. Tuttavia, essendo questa procedura dolorosa e associata a complicanze che includono infezioni, contratture muscolari e aumento del rischio di fratture, l’indicazione chirurgica rimane controversa [17].

L’allungamento dell’arto attraverso la procedura di Ilizarov comporta infatti la rottura chirurgica delle ossa lunghe, la fissazione esterna e la distrazione graduale per molti mesi durante il processo di guarigione [18]. La lunghezza media ottenuta è di circa 20,5 cm dopo multiple procedure applicate sia al femore sia alla tibia [19]. È necessaria una attenta valutazione clinica e psicologica preoperatoria per valutare l’alto rischio di complicanze rispetto al miglioramento staturale ottenibile. Le recenti innovazioni, come l’uso della fissazione intramidollare, possono migliorare i risultati e ridurre i rischi [20].

In futuro, la combinazione dell’allungamento chirurgico dell’arto con le strategie farmacologiche potrebbe condurre a un ulteriore miglioramento della prognosi staturale di questi pazienti [13]. Attualmente non esistono terapie farmacologiche approvate per le condrodisplasie, ad eccezione dell’ormone della crescita, che ha indicazione per l’acondroplasia soltanto in Giappone[21]. Il meccanismo d’azione dell’ormone della crescita ricombinante non agisce direttamente sulle vie di segnalazione di FGFR3, ma stimola la crescita della cartilagine attraverso le sue proprietà pro-anaboliche [22]. I risultati clinici sono tuttavia scarsi e non sono note le complicanze a lungo termine di tale terapia su questi pazienti [13,21].

Negli ultimi anni sono state proposte e studiate molte strategie non chirurgiche volte a ridurre l’eccessiva attivazione di FGFR3, in modo da stimolare la crescita ossea lineare nei pazienti affetti da condrodisplasia.

Numerosi studi si sono concentrati sugli inibitori della tirosina-chinasi FGFR-selettivi, per ridurre direttamente l’elevata attività della tirosina-chinasi risultante dalle mutazioni del gene FGFR3. È stata dimostrata nel topo una riduzione dell’attivazione di FGFR3 con miglioramento del fenotipo scheletrico. A seguito di studi di sicurezza e di farmacocinetica, questa molecola potrà essere presa in considerazione per studi clinici su pazienti condrodisplasici [13,23].

Un altro approccio per inibire l’FGFR3 consiste nell’utilizzare anticorpi monoclonali che legano la porzione extracellulare del recettore, bloccando così l’interazione con i ligandi. Diversi studi in vitro hanno dimostrato l’elevata efficienza di questi anticorpi monoclonali nel rallentare la crescita di linee cellulari appartenenti a tumori vescicali o ad altri tipi di neoplasie che esprimono FGFR3. Non sono ancora stati valutati in vivo su modelli murini di acondroplasia [24,25]. Recettori esca solubili (sFGFR3) sono stati recentemente progettati con l’obiettivo di sequestrare le molecole di FGF che regolano la condrogenesi, impedendo loro di legare l’FGFR3 endogeno. Anche in questo caso studi su modelli murini hanno dimostrato una riduzione della mortalità e un miglioramento della crescita scheletrica [26,27].

Negli ultimi anni è stata avanzata una nuova proposta terapeutica: il vosoritide, un analogo biologico del peptide natriuretico di tipo C, che è un potente stimolatore dell’ossificazione endocondrale [21,28,29. Attualmente è in corso uno studio clinico sull’utilizzo del vosoritide in 121 bambini di età compresa tra 5 e 14 anni affetti da acondroplasia. I risultati preliminari sembrano promettenti: è stata recentemente conclusa la fase 3 dello studio, che ha evidenziato un incremento della velocità di crescita di 1,6 cm/anno nei pazienti in terapia con vosoritide rispetto ai pazienti che hanno assunto il placebo. La somministrazione giornaliera di questo farmaco per via sottocutanea ha mostrato un incremento della velocità di crescita persistente fino a 42 mesi, con profilo di effetti collaterali generalmente lieve-moderato [9, 21].

Tuttavia, ci troviamo ancora in fase di sperimentazione e queste nuove terapie farmacologiche, nonostante si siano dimostrate promettenti, ad oggi non sono ancora disponibili per il trattamento di pazienti affetti da condrodisplasia.

Conclusioni e prospettive future

Negli ultimi vent’anni sono stati compiuti notevoli progressi nella comprensione dei disturbi correlati a mutazione del recettore FGFR3 e nella comprensione dei meccanismi patogenetici alla base di tali disturbi, in modo da poter delineare strategie terapeutiche ad hoc che risultino efficaci nel trattamento dei difetti di crescita ossea associati a questo tipo di mutazioni. Sebbene ci sia stato un certo successo nello sviluppo di nuove terapie, una chiara sfida per il futuro sarà quella di migliorare ulteriormente la cura e il trattamento di bambini e adulti con acondroplasia.

Ci sono diverse nuove strategie terapeutiche che devono essere prese in considerazione in futuro. Inoltre, sarà importante studiare il potenziale di sinergia di due o più inibitori farmacologici dell’FGFR3 o della via di segnale a valle, che potrebbero aumentare l’efficacia del trattamento. I progressi nello sviluppo di terapie per acondroplasia contribuiranno inoltre al trattamento di altre malattie derivanti dall’attivazione delle vie di segnalazione FGF, come l’osteoartrite o il cancro, in particolare mieloma multiplo, adenocarcinoma polmonare e vescicale, tumori gastrici e del colon-retto [13].

Altri autori: Chiara Cauzzo – Clinica Pediatrica, Università di Chieti

Bibliografia

  1. Argente J, Martos Moreno GA. Skeletal dysplasias: new medical treatments. An Pediatr (Barc) 2016;85:1-3.
  2. Horton WA. The evolving definition of a chondrodysplasia? Pediatr Pathol Mol Med 2003;22:47-52.
  3. Rimoin DL. The condrodystrophies. Adv Hum Genet 1975;5:1-118.
  4. Spranger J. Bone dysplasia “families”. Pathol Immunopathol Res 1988;7:76-80.
  5. Spranger J. International classification of osteochondrodysplasias. International Working Group on Constitutional Diseases of Bone. Eur J Pediatr 1992;151: 407-15.
  6. Rimoin DL. International nomenclature and classification of the osteochondrodysplasias. Am J Med Genet 1997;79:376-82.
  7. Bonafè L, Cormier-Daire V, Hall C, et al. Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders: 2015 revision. Am J Med Genet Part A 2015;167: 2869-92.
  8. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC; COMMITTEE ON GENETICS. Health Supervision for People With Achondroplasia. Pediatrics. 2020 Jun;145(6):e20201010.
  9. McDonald EJ, De Jesus O. Achondroplasia. [Updated 2020 Jun 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan.
  10. Horton WA. Recent milestones in achondroplasia. Basic life Sci 1988;48:3-9.
  11. Laederich MB, Horton WA. Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatment. Curr Opin Pediatr 2010;22:516-23.
  12. Hecht JT, Francomano CA, Horton WA, et al. Mortality in achondroplasia. Am J Hum Genet Part A 2006 Jan 15;140:166-9.
  13. Ornitz DM, Legeai-Mallet L. Achondroplasia: Development, pathogenesis and therapy. Dev Dyn 2017;246:291-309.
  14. Rousseau F, Saugier P, Le Merrer M, et al. Stop codon FGFR3 mutations in thanatophoric dwarfism type 1. Nat Genet 1995;10:11-2.
  15. Kumar KV, Shaikh A, Sharma R, Prusty P. SADDAN syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 2011;24:851-2.
  16. Pauli RM, Legare JM. Achondroplasia. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al. eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 12, 1998.
  17. Donaldson J, Aftab S, Bradish C. Achondroplasia and limb lengthening: Results in a UK cohort and review of the literature. J Orthop 2015;12:31-4.
  18. Schiedel F, Rödl R. Lower limb lengthening in patients with disproportionate short stature with achondroplasia: a systematic review of the last 20 years. Disabil Rehabil 2012;34: 982-7.
  19. Kim SJ, Pierce W, Sabharwal S. The etiology of short stature affects the clinical outcome of lower limb lengthening using external fixation. A systematic review of 18 trials involving 547 patients. Acta Orthop 2014; 85:181-6.
  20. Paley D. PRECICE intramedullary limb lengthening system. Expert Rev Med Devices 2015;12:231-49.
  21. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, et al. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med 2019;381:25-35.
  22. Wang J, Zhou J, Cheng CM, et al. Evidence supporting dual, IGF-I-independent and IGF-I-dependent, roles for GH in promoting longitudinal bone growth. J Endocrinol 2004;180:247–55.
  23. Komla-Ebri D, Dambroise E, Kramer I, et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126:1871-84.
  24. Gorbenko O, Ovcharenko G, Klymenko T, et al. Generation of monoclonal antibody targeting fibroblast growth factor receptor 3. Hybridoma (Larchmt) 2009;28:295-300.
  25. Gust KM, McConkey DJ, Awrey S, et al. Fibroblast growth factor receptor 3 is a rational therapeutic target in bladder cancer. Mol Cancer Ther 2013;12:1245-54.
  26. Liu Z, Lavine KJ, Hung IH, Ornitz DM. FGF18 is required for early chondrocyte proliferation, hypertrophy and vascular invasion of the growth plate. Dev Biol 2007;302:80-91.
  27. Garcia S, Dirat B, Tognacci T, et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013; 5:203ra124.
  28. Semler O, Rehberg M, Mehdiani N, et al. Current and Emerging Therapeutic Options for the Management of Rare Skeletal Diseases. Pediatr Drugs 2019;21:95-106.
  29. Breinholt VM, Rasmussen CE, Mygind PH, et al. TransCon CNP, a Sustained-Release C-Type Natriuretic Peptide Prodrug, a Potentially Safe and Efficacious New Therapeutic Modality for the Treatment of Comorbidities Associated with Fibroblast Growth Factor Receptor 3-Related Skeletal Dysplasias. J Pharmacol Exp Ther 2019;370(3):459-71.

Fact checking

Fact checking disclaimer

ll team di Fondazione si impegna a fornire contenuti che aderiscono ai più alti standard editoriali di accuratezza, provenienza e analisi obiettiva. Ogni articolo è accuratamente controllato dai membri della nostra redazione. Inoltre, abbiamo una politica di tolleranza zero per quanto riguarda qualsiasi livello di plagio o intento malevolo da parte dei nostri scrittori e collaboratori.

Tutti gli articoli di Fondazione Merck Serono aderiscono ai seguenti standard:

  • Tutti gli studi e i documenti di ricerca di cui si fa riferimento provengono da riviste o associazioni accademiche di riconosciuto valore, autorevoli e rilevanti.
  • Tutti gli studi, le citazioni e le statistiche utilizzate in un articolo di notizie hanno link o riferimenti alla fonte originale.
  • Tutti gli articoli di notizie devono includere informazioni di base appropriate e il contesto per la condizione o l'argomento specifico.